《Food Science & Nutrition》：Intervention With Lacticaseibacillus paracaseiPC-01 Fermented Milk Beverage Ameliorates Functional Dyspepsia and Modulates Gut Microbiome: A Pilot Study
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功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一种常见的慢性胃肠道疾病，以无可检测到的结构性异常情况下出现持续性或复发性上腹部症状为特征。在该项先导性研究中，研究人员探讨了副干酪乳杆菌（Lacticaseibacillus paracas
功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一种常见的慢性胃肠道疾病，以无可检测到的结构性异常情况下出现持续性或复发性上腹部症状为特征。在该项先导性研究中，研究人员探讨了副干酪乳杆菌（Lacticaseibacillus paracasei）PC-01发酵乳饮料是否能够缓解FD症状。55例FD患者被随机分为试验组（EP, n=37），接受PC-01发酵乳饮料（5.0×108 CFU/mL, 200 mL/天）干预，或对照组（CP, n=18），接受活性对照即酸化乳饮料（非发酵，不含PC-01）（200 mL/天）。干预持续28天，于基线（第0天）、第14天和第28天采用7分制总体症状量表（Global Overall Symptom Scale, GOSS）和胃肠道症状评定量表（Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS）评估症状，并收集粪便样本。该先导性研究显示，饮用PC-01发酵乳饮料与FD症状改善相关，且EP组的有效应答率高于CP组（p=0.04）。宏基因组学分析揭示，与CP组相比，EP组表现出潜在有益菌（如Blautia）的显著富集和潜在致病菌（如Clostridium paraputrificum）的减少，同时脂肪酸β-氧化I途径（fatty acid β-oxidation I, FAO-PWY）显著下调。研究人员承认该先导性研究的局限性在于：由于缺少完全惰性的安慰剂，用作对照的酸化乳饮料也可能对胃肠道症状和肠道微生物群产生一定影响，这无法完全避免。综合而言，这项初步研究的发现表明PC-01发酵乳饮料可能缓解FD相关症状并调节肠道微生物组和代谢途径，凸显了其在改善FD相关症状方面的潜力。未来需要进一步开展大样本、多中心和长期临床研究以验证这些初步结果，并确立FD管理的长期疗效和安全性。
功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一种常见的胃肠道疾病，以持续性或复发性上腹部疼痛、餐后不适、早饱及烧灼感等症状为特征，具有较高的临床发病率和较低的治愈率。目前西医治疗FD主要采用促动力药、酸抑制剂、神经调节剂及白三烯受体拮抗剂等药物，但长期使用易引发腹泻、头晕、呕吐、皮疹等不良反应，甚至导致头痛、萎缩性胃炎、胃息肉等严重并发症，同时增加患者的经济和心理负担，并存在药物依赖及安全性隐患。因此，开发更为安全有效的非药物干预策略成为当务之急。
近年来，肠道微生物组（gut microbiome）在改善胃肠道疾病中的潜在作用受到越来越多的关注。肠道菌群参与营养吸收、免疫系统成熟及宿主防御等生理功能，并通过代谢和免疫调节维持宿主稳态。肠道菌群失调（dysbiosis）已被确认为FD的重要致病机制之一，表现为致病菌过度生长及微生物组成失衡。与此同时，富含活性益生菌的发酵乳制品因其调节肠道菌群组成和功能、改善胃肠道症状的作用而受到广泛关注。副干酪乳杆菌（Lacticaseibacillus paracasei）PC-01菌株具有优异的胃肠道耐受性，能够在模拟胃液（pH 2.5）中保持99.9%的存活率，并在乳饮料中维持良好的存活稳定性，具备作为膳食干预载体的优良特性。基于上述背景，该研究旨在系统评估PC-01发酵乳饮料对FD患者的症状改善效果及其对肠道微生物组和代谢途径的调节作用，为FD的膳食管理和非药物干预提供新的思路和参考依据。该论文发表在《Food Science》。
该研究采用的关键技术方法主要包括：基于7分制总体症状量表（GOSS）和胃肠道症状评定量表（GSRS）的临床症状量化评估；粪便样本采集与宏基因组鸟枪法测序（shotgun metagenomic sequencing）用于肠道微生物组分析；基于HUMAnN3和MetaPhlAn3的功能注释与代谢途径分析；以及随机森林（Random Forest）机器学习模型构建用于预测临床应答相关的基线微生物组特征，并通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）下面积（area under the curve, AUC）评估模型预测性能。
**基线特征**：研究纳入55例符合Rome III诊断标准的FD患者，采用2:1随机分配至EP组（n=37）和CP组（n=18）。两组在年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）等基线参数及GOSS、GSRS评分方面均无显著差异（p>0.05）。基线GOSS评估显示，餐后饱胀（52例）、上腹胀（49例）、早饱（47例）等症状报告率较高。
**PC-01发酵乳饮料有效改善FD患者症状**：干预28天后，两组GOSS和GSRS评分均较基线显著降低（p<0.05）。依据GOSS评分改善>50%作为有效应答标准，EP组有效率为51.4%，显著高于CP组的22.2%（p=0.04），提示PC-01发酵乳饮料摄入与FD症状改善相关。
**PC-01发酵乳饮料影响FD患者肠道菌群组成**：Shannon-Wiener多样性指数及基于Bray-Curtis距离的PCoA分析显示，两组间α-多样性和β-多样性均无显著差异（p>0.05）。但物种水平分析鉴定出20个差异分类群，EP组中L. paracasei、Blautia faecis、Coprococcus catus（C. catus）、C. comes及Gemmiger formicilis（G. formicilis）丰度显著升高，而Clostridium paraputrificum和Enterobacter roggenkampii（E. roggenkampii）丰度降低。组内前后比较显示，EP组中S. oralis和L. paracasei显著富集，Klebsiella quasipneumoniae（K. quasipneumoniae）和K. variicola显著减少；而CP组E. roggenkampii显著增加。
**PC-01发酵乳饮料影响FD患者代谢途径**：共鉴定出28条差异代谢途径，EP组中丙酮酸发酵生成丁酸途径（pyruvate fermentation to butanoate, CENTFERM-PWY）和丙酮丁醇梭菌产酸超级途径（Clostridium acetobutylicum acidogenic superpathway, PWY-6590）显著上调；而儿茶酚降解至β-酮己二酸途径（catechol degradation to β-ketoadipate, CATECHOL-ORTHO-CLEAVAGE-PWY）、儿茶酚降解III途径（PWY-5417）、水杨酸降解途径（PWY-6182）及脂肪酸β-氧化I途径（FAO-PWY）显著下调。Spearman相关性分析显示，CENTFERM-PWY和PWY-6590与Blautia faecis呈显著正相关，与Pseudoalteromonas sp_A601呈 negative相关；E. roggenkampii与多条芳香族化合物降解途径显著相关；L. paracasei与CENTFERM-PWY、PWY-6590及甲醛氧化I途径（formaldehyde oxidation I, RUMP-PWY）呈显著正相关。
**随机森林模型预测FD特定微生物组特征**：基于临床应答将EP组分为应答者（EP-R, 51.4%）和非应答者（EP-NR）。随机森林模型识别出9个基线预测特征物种：Roseburia hominis、Bacteroides nordii、C. catus、Ruminococcus bicirculans（R. bicirculans）、Lachnospira pectinoschiza、S. infantis、Phocaeicola SGB6473、C. eutactus及Bacteroides finegoldii。其中R. bicirculans和C. eutactus在EP-R组富集，而Lachnospira pectinoschiza和Bacteroides finegoldii在EP-NR组富集。模型验证AUC达0.833，表明基线肠道菌群组成可能是影响PC-01发酵乳饮料疗效的关键因素。
讨论部分，研究人员首先指出FD作为一种慢性复发性疾病严重影响患者生活质量，PC-01发酵乳饮料在缓解症状方面的优势可能与特定肠道菌群变化相关。尽管两组均显示症状改善，但EP组有效率显著更高，与既往L. paracasei LC-37强化乳饮料及Lactobacillus gasseri OLL2716酸奶改善FD症状的研究结果一致，支持益生菌发酵乳制品作为FD非药物辅助管理策略的潜力。
关于肠道菌群调节机制，研究人员强调虽然α-和β-多样性未显示显著变化，但这并不意味着干预无效。肠道菌群具有较强的生态稳定性，益生菌干预可能通过靶向调控特定功能菌群而非引起整体群落结构的剧烈变化来发挥作用，这与既往研究报道相符。EP组中Blautia faecis、G. formicilis、C. catus等产丁酸菌的富集，以及Clostridium paraputrificum、Campylobacter hominis等潜在致病菌的减少，提示PC-01发酵乳饮料可能通过优化特定菌群组成来改善肠道微环境。尤其值得注意的是，CP组E. roggenkampii的增加可能反映酸化乳饮料对肠道微生态的潜在扰动，而该菌携带多种毒力因子和抗生素耐药基因；相反，EP组中S. oralis的增加可能与其免疫调节特性相关，K. quasipneumoniae和K. variicola的减少则体现益生菌对潜在致病菌的抑制作用。
代谢途径分析表明，EP组中FAO-PWY和泛醌-7生物合成途径（PWY-5855）的下调可能减少脂肪酸过度代谢对肠道平滑肌收缩功能的影响，从而缓解腹胀和早饱症状；而RUMP-PWY的上调则可能降低氧化应激对肠黏膜的损伤。Blautia faecis与短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生途径的正相关进一步支持菌群-代谢-症状改善的潜在关联。E. roggenkampii与儿茶酚降解途径的相关性虽不直接致病，但芳香族化合物的异常代谢可能通过肠-脑轴神经信号调节间接影响胃肠功能。
针对个体应答差异性，研究通过随机森林模型首次揭示基线菌群特征对PC-01疗效的预测价值。EP-R组富集的C. eutactus为已知SCFA产生菌，而EP-NR组富集的Bacteroides finegoldii与三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide, TMAO）水平升高相关，Lachnospira pectinoschiza则与直肠神经内分泌肿瘤密切相关。这些发现为FD的个性化干预策略开发提供了初步依据。
研究局限性方面，研究人员明确指出：作为先导性研究，样本量较小且采用2:1非均衡随机化，限制了统计效力和结果外推性；缺乏完全惰性安慰剂，酸化乳作为活性对照可能仍存在生物效应；28天干预周期较短，缺乏长期随访数据。未来需开展大样本、多中心、均衡设计、随机双盲对照试验，优化对照配方，延长干预时间并设置多个随访时点。
研究结论表明，该先导性研究初步证实PC-01发酵乳饮料可降低FD临床评分、缓解患者症状，这些有益效应可能通过调节肠道菌群和代谢途径介导。结果初步凸显了PC-01发酵乳饮料作为FD安全有效干预手段的潜力，但尚需更大样本量的长期研究以验证疗效，并阐明肠道微生物组、代谢物与宿主肠道功能之间的复杂相互作用，为FD临床管理提供有效策略。
