《Food Science & Nutrition》：Dietary Polyphenols as Natural Modulators of NF-κB Signaling in Inflammation-Driven Non-Communicable Diseases: Focus on Cancer
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慢性低度炎症是非传染性疾病（non-communicable diseases, NCDs)的关键驱动因素，涵盖肿瘤、心血管疾病、代谢综合征及神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDs）。核因子κB（nuclear fact
慢性低度炎症是非传染性疾病（non-communicable diseases, NCDs)的关键驱动因素，涵盖肿瘤、心血管疾病、代谢综合征及神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDs）。核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)是调控炎症信号、免疫失调、细胞增殖及存活通路的核心转录因子，与炎症驱动型病理过程密切相关。NF-κB的持续激活可引发其他慢性炎症性疾病，使其成为颇具吸引力的治疗靶点。存在于水果、蔬菜、茶、咖啡及其他食物中的膳食多酚具有广泛的治疗潜力，已成为NF-κB信号通路的强效天然调节剂。多项研究突显了不同类别多酚的重要性。黄酮类、酚酸及其他多酚类化合物通过抑制NF-κB激活、抑制激酶活性、降低氧化应激以及调控表观遗传和氧化还原敏感通路等多重机制发挥抗炎和化学预防效应。本综述旨在深入探讨膳食多酚调控NF-κB信号通路的分子机制，并强调其在预防炎症驱动型非传染性疾病中的关键作用。
该综述系统阐述了NF-κB信号通路在炎症驱动型非传染性疾病尤其是肿瘤中的关键作用，以及膳食多酚作为该通路天然调节剂的分子机制与 therapeutic potential。
**1 Introduction**
NF-κB信号通路是生物学研究中最为广泛且至关重要的信号通路之一，于1986年由David Baltimore等人首次发现。该通路最初被鉴定为能够结合B细胞免疫球蛋白κ轻链增强子区域的转录因子。NF-κB在进化上高度保守，在应激反应、细胞因子应答及病原体防御等多种细胞反应中发挥核心作用，因此成为肿瘤及其他炎性疾病的研究焦点。NF-κB由两个通过连接区结合的单体组成，其功能严格受限于多种抑制蛋白，主要是IκB(inhibitors of κB)家族蛋白，该家族蛋白将其滞留于细胞质中直至激活信号触发其核转位。NF-κB在大多数细胞类型中持续表达，但于基础条件下以非活性形式存在于细胞质中，仅在激活时进入细胞核调控炎症、生长及免疫相关基因的转录。该通路在肿瘤、关节炎、慢性炎症、神经退行性疾病及心血管疾病等多种病理状态下持续激活。目前已鉴定出五种NF-κB家族成员：NF-κB 1 (p50/p105)、NF-κB 2 (p52/p100)、RelA (p65)、RelB及c-Rel，可形成同源或异源二聚体。经典与非经典NF-κB激活途径已被区分：在NF-κB复合物核转位前，NF-κB 1和NF-κB 2分别经蛋白水解加工为活性p50和p52亚基。由p50和RelA组成的NF-κB在静息状态下与IκB家族、p105及p100等抑制分子结合而以非活性形式存在于细胞质中，其中IκBα最为丰富。IκB蛋白N端结构域中两个保守丝氨酸(S)残基的磷酸化可激活非活性的NF-κB/IκB复合物。尽管p50:p65是最广为人知且研究最为深入的NF-κB二聚体，但其他二聚组合亦具有独特且重要的功能输出。p65、RelB和c-Rel含有转录激活结构域(transactivation domain, TAD)，可在同源二聚体状态下诱导基因转录。NF-κB的激活导致编码生长因子、促血管生成因子、细胞周期调节因子、存活信号及炎症细胞因子等基因的表达，这些都是促进肿瘤生长的微环境中的关键驱动因素。由于NF-κB调控广泛的蛋白质，试图用IκB激酶(IκB Kinase, IKK)抑制剂等上游效应子的广谱抑制剂阻断该通路未能成功，且脱靶效应使情况更为复杂。在肿瘤和慢性炎症等病理条件下，NF-κB激活与调控之间的平衡被破坏。本综述将重点讨论炎症衍生非传染性疾病中的肿瘤，并详细阐述植物化学物质通过调控NF-κB管理不同肿瘤的作用。
**2 Role in Homeostasis**
NF-κB作为免疫系统动态的关键调控者，是先天性和适应性免疫调节的重要介质。在先天免疫中，NF-κB通过Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)快速响应病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，促进炎症支持性细胞因子和抗菌肽的表达以启动宿主防御。在适应性免疫中，NF-κB对B细胞和T细胞等淋巴细胞的发育、存活及功能行使不可或缺，调控抗原受体信号、细胞因子产生及淋巴细胞增殖等基因网络，确保对感染的有效应答。NF-κB还通过调节调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)的分化和功能维持免疫耐受，预防自身免疫反应。然而，NF-κB活性的失调可导致慢性炎症、自身免疫病和免疫缺陷，凸显其精确调控在免疫稳态中的重要性。
NF-κB通过对有丝分裂进程和程序性细胞死亡的双向调控，成为细胞平衡的关键调节者和抵御恶性肿瘤等病理状态的重要保障。一方面，NF-κB通过下调编码细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)和生长因子的基因翻译产物促进克隆扩增；另一方面，通过诱导存活基因转录发挥抗凋亡效应，抵消促凋亡信号。NF-κB的失调可导致细胞增殖和凋亡调控的病理性改变，这在肿瘤性疾病中尤为普遍。其组成性激活支持肿瘤生长、抵抗细胞死亡并逃避免疫监视。
NF-κB在调节细胞对氧化应激的反应中发挥基础性作用，这与活性氧(reactive oxygen species, ROS)积累与机体抗氧化防护系统之间的平衡破坏相关。在氧化应激条件下，ROS通过IKK复合物或直接修饰p65等NF-κB亚基的氧化还原敏感修饰激活NF-κB。激活后的NF-κB诱导超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPx)和过氧化氢酶(catalase)等抗氧化基因的表达，帮助中和ROS并恢复细胞氧化还原平衡。然而，持续性氧化应激下的慢性或过度NF-κB激活可导致持续炎症、组织损伤及肿瘤促进等有害效应，凸显精确调控以维持细胞稳态的必要性。
NF-κB在组织修复与再生中亦扮演关键角色，通过调控炎症反应、细胞增殖和细胞外基质重塑来恢复损伤组织的完整性。组织损伤后，NF-κB被损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)及TNF-α和IL-1β等细胞因子激活，招募免疫细胞并产生促进愈合的生长因子。其调控与血管生成相关的基因转录，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，以及纤连蛋白和胶原等细胞外基质成分，这对于组织重塑至关重要。此外，NF-κB支持干细胞和祖细胞的存活与增殖，这对组织再生不可或缺。然而，失调或持续的NF-κB激活可导致过度炎症、纤维化和组织再生受损。
**3 The Canonical Versus Non-Canonical Pathway**
NF-κB可通过经典(canonical)和非经典(non-canonical)两条途径激活。经典途径是由促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）及PAMPs等免疫因子激活的高度调控信号级联。该通路的激活始于细胞表面信号接收因子的 engagement，TNF受体(TNF receptor, TNFR)通过募集TRADD或MyD88等接头蛋白启动该过程，进而激活由IKKα、IKKβ和NF-κB必需调节物(NF-κB essential modulator, NEMO)组成的IKK复合物。IKK复合物磷酸化IκBα，使其经泛素化修饰后被蛋白酶体降解，释放的p65/p50异二聚体得以转位至核内，结合靶基因启动子区的κB位点。该途径在慢性炎症性疾病和多种肿瘤中频繁出现功能障碍。
非经典NF-κB途径则是免疫细胞发育和淋巴器官发生的关键信号级联。与经典途径不同，该途径依赖于NF-κB2前体蛋白p100经NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase, NIK)和IKKα介导的严格调控机制加工为活性p52形式。未受刺激时，NIK持续降解使通路保持非活性状态；受体 engagement 后NIK稳定化，导致IKKα磷酸化激活，进而磷酸化p100，触发其泛素化和部分蛋白酶体降解，生成p52/RelB异二聚体。该复合物转位至核内，调控B细胞成熟、破骨细胞生成和次级淋巴器官发育相关基因。非经典途径对适应性免疫至关重要，并与自身免疫病及某些B细胞恶性肿瘤相关。
NF-κB通路的激活涉及多种刺激，激活后NF-κB二聚体转位至核内结合特定DNA序列。该通路的转录活性还受到与辅激活因子、辅抑制因子及染色质重塑复合物相互作用的调控。泛素化、乙酰化和磷酸化等翻译后修饰对NF-κB的激活或抑制能力进行精细调节。例如，p65特定丝氨酸残基的磷酸化增强其转录活性，而乙酰化则根据背景产生促进或限制效应。NF-κB还与其他转录因子和信号通路形成调控网络。为维持细胞稳态，NF-κB通路的负向调控同样必要，主要包括IκB蛋白的快速再合成形成的自调控循环，以及A20和CYLD等去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)对关键信号分子泛素化的逆转。
**4 NF-κB in Different Cancers**
NF-κB是肿瘤发生中的核心角色，通过调控炎症、细胞存活和增殖相关基因驱动多种肿瘤的起始和进展。慢性炎症信号、基因突变或促癌刺激诱导的NF-κB持续激活促进正常细胞向恶性转化，导致基因组不稳定性和凋亡抵抗。NF-κB增强IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的表达，创造促进细胞增殖和抑制免疫监视的肿瘤微环境；上调细胞周期蛋白和生长因子基因驱动细胞周期失控；通过诱导Bcl-2和survivin等抗凋亡蛋白抑制凋亡，使癌细胞逃避程序性死亡。
NF-κB也是癌细胞存活的关键调控者，通过上调Bcl-2、Bcl-xL和IAPs等抗凋亡基因表达对抗促凋亡信号；增强survivin和FLIP等存活因子的表达抑制caspase激活；诱导IL-6和IGF-1等细胞因子和生长因子的产生形成自分泌和旁分泌信号环路；帮助癌细胞适应缺氧和营养匮乏等应激条件。此外，NF-κB在血管生成和转移中发挥关键作用：诱导VEGF和IL-8等促血管生成因子刺激新生血管形成，增强基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)产生降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM)；通过上调Snail和Twist等上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)诱导转录因子，下调E-cadherin等上皮标志物促进EMT；激活抗凋亡通路增强循环肿瘤细胞的存活。NF-κB还是化疗抵抗的主要贡献者，通过上调抗凋亡蛋白、增强多药耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1, MDR1)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)等药物外排泵、促进DNA损伤修复机制以及诱导促存活因子产生等机制降低化疗疗效。
在乳腺癌中，NF-κB作为免疫刺激性调节因子触发多种肿瘤支持因子，其信号增强肿瘤细胞的生长能力并促进向肝脏、肺部、淋巴结和骨骼的转移，还与放疗、内分泌治疗、化疗和靶向治疗抵抗相关。在胃癌中，H. pylori等病原体通过多种毒力因子激活NF-κB通路，ADP-hep等代谢物通过ALPK1和TIFA等分子激活经典NF-κB，TRAF6、TAK1和IKK复合物亦参与其中。NF-κB基因多态性及信号分子变异与胃癌发生密切相关。在前列腺癌中，NF-κB上调雄激素受体(androgen receptor, AR)剪接变体，NSD2过度激活NF-κB促进CRPC进展，HMGB1上调通过TNFR1触发NF-κB。在结直肠癌中，NF-κB通过COX-2基因和促炎细胞因子介导炎症相关事件促进肿瘤进展，p50同源二聚体破坏巨噬细胞M1极化。在肺癌中，NF-κB在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中高表达，核内NF-κB表达与较差的5年总生存期相关。在胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)中，限制NF-κB功能或沉默Timp1可减缓GBM进展，柳氮磺吡啶等化合物可通过激活凋亡减少GBM相关细胞。
**5 Phytochemicals as Modulators of NF-κB Signaling**
植物化学物质通过多种机制发挥抗癌效应，靶向肿瘤发生中的多条信号通路。这些物质可通过阻断IKK等上游信号分子或阻止IκBα降解来抑制NF-κB激活；增强SOD和GPx等抗氧化酶表达以对抗氧化应激；通过激活内源性和外源性凋亡通路诱导癌细胞凋亡，同时抑制Bcl-2和survivin等抗凋亡蛋白；通过调节细胞周期相关蛋白表达导致细胞周期阻滞。膳食多酚作为NF-κB激活的强效抑制剂，靶向NF-κB信号级联的多个步骤：姜黄素直接抑制IKK活性并抑制NF-κB二聚体核转位；白藜芦醇通过抑制IκBα磷酸化和降低NF-κB DNA结合能力阻断激活；表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG)通过靶向ROS介导的通路调节NF-κB信号。膳食多酚还通过抑制NF-κB减少TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子产生，同时中和ROS降低氧化损伤，提供双重保护机制。在凋亡和细胞周期调控方面，姜黄素和白藜芦醇上调Bax和Bak等促凋亡蛋白同时下调Bcl-2和Bcl-xL；姜黄素通过下调cyclin B1和CDK1诱导G2/M期阻滞，EGCG通过上调p21和p27促进G1期阻滞。
**6 NF-κB-Targeting Dietary Polyphenols in Cancer Therapy**
膳食多酚通过IκBα降解或靶向IKK等上游激酶抑制NF-κB活性，调控氧化应激、凋亡和免疫应答，成为肿瘤预防和治疗的理想候选。
黄酮类化合物中，槲皮素(quercetin)通过阻止IκB磷酸化抑制NF-κB诱导，在结肠癌(CACO-2和SW-620细胞)、非小细胞肺癌、骨肉瘤等中显示抗癌活性；芹菜素(apigenin)通过限制COX-2表达和减少促炎细胞因子生物合成干扰NF-κB信号，直接结合IKK抑制其功能，在胃癌、前列腺癌和肺癌中显示抗增殖效应；EGCG通过阻止LPS诱导的IκBα降解和抑制RelA核质迁移调节NF-κB活性。异黄酮类中，染料木素(genistein)通过下调NF-κB产生并限制其DNA结合和转录活性，在乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肝癌、结肠癌、宫颈癌和骨肉瘤中显示抑制效应。
酚类化合物中，姜酚(gingerol)通过抑制TPA诱导的p65磷酸化减少NF-κB激活；没食子酸(gallic acid)通过降低RelA乙酰化水平限制NF-κB通路。木脂素类中，和厚朴酚(honokiol)通过靶向NF-κB和Akt通路、抑制血管生成和诱导线粒体凋亡抑制肿瘤进展；水飞蓟素(silymarin)通过阻断NF-κB与DNA的结合调控通路。二萜类中，鼠尾草酸(carnosol)通过抑制IκBα磷酸转移酶活性限制NF-κB信号，并抑制MAPK通路中的其他激酶。其他重要多酚还包括：紫檀芪(pterostilbene)通过抑制PI3K/Akt/IKK信号通路的启动，阻断NF-κB和AP-1相关过程；白藜芦醇(resveratrol)通过减少p66的转录作用，阻止NEMO和IKK等NF-κB信号靶点的泛素修饰；红景天苷(salidroside)通过抑制IκBα磷酸化阻止NF-κB(p65)核转位并激活Nrf2抗氧化通路；姜黄素(curcumin)通过抑制IκB的磷酸化和降解及其核转位，在宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和白血病等多种肿瘤中显示抑制效应。
