《Nature》：Competing programs shape cortical sensorimotor–association axis development
编辑推荐：
大脑皮质沿主导的感觉运动至联合（sensorimotor-to-association, S–A）轴组织，一端是模态特异性的初级感觉运动区，另一端是形成分布式网络以支持抽象认知的跨模态联合区。塑造该轴的发育机制尚不明确。研究人员提出汇聚性的多物种证据支持多节点
大脑皮质沿主导的感觉运动至联合（sensorimotor-to-association, S–A）轴组织，一端是模态特异性的初级感觉运动区，另一端是形成分布式网络以支持抽象认知的跨模态联合区。塑造该轴的发育机制尚不明确。研究人员提出汇聚性的多物种证据支持多节点诱导-排斥网络发育（multinodal induction–exclusion in network development, MIND）模型，其中S–A模式化由两种转录组定义的对抗程序驱动的诱导和排斥竞争过程所调控。"围中央（pericentral）"程序在前额颞极（frontotemporal poles）周围诱导，向未分化新皮质的中央区域向内推进，定义高阶联合特征。"中央（central）"程序通过一阶（first-order, FO）感觉运动丘脑皮质输入在中央诱导，建立初级区域并排斥围中央程序。这些保守程序空间竞争，导致轴突导向、细胞-细胞黏附、视黄酸（retinoic acid, RA）信号、突触发生、WNT信号及孤独症风险相关基因的区室化表达。值得注意的是，PLXNC1和SEMA7A作为分别代表围中央和中央程序的受体-配体对，在初级与高阶联合皮质皮质轴突之间表现出排斥相互作用。诱导与排斥共同建立了S–A组织，其中初级区域作为焦点岛屿出现在更广泛的分布式联合网络海洋中。MIND模型为实验、进化和临床现象提供了统一框架，揭示诱导和排斥作为塑造S–A轴和处理层次结构的对抗但互补的原则。
该研究发表于《Nature》，旨在揭示大脑皮质感觉运动-联合（sensorimotor-association, S–A）轴的发育机制。S–A轴是大脑皮质的核心组织结构，一端为处理特定模态信息的初级感觉运动区，另一端为支持抽象认知的跨模态联合区，包括前额叶、后顶叶和颞叶皮质。尽管该拓扑结构在哺乳动物中保守，但联合区与初级区比例的物种差异，以及人类联合区的进化扩张和幼态持续现象，使其发育机制成为神经科学的核心挑战。
现有研究主要集中于初级感觉运动区域，揭示内在分子梯度与外周感觉信号通过一阶丘脑皮质传入纤维（first-order thalamocortical afferents, FO TCAs）共同驱动区域化。然而，跨模态联合区的发育机制长期不明：其是否遵循与初级区域相同的方式建立，换言之其长距离连接如何跨越初级区域形成分布式网络？为什么其表现为渐变过渡而非初级区的边界分明的特征？人类联合区的进化扩张是否依赖独特机制？这些问题促使研究人员开展本研究。
研究人员提出了MIND模型，认为S–A轴由"围中央程序"与"中央程序"通过诱导与排斥的竞争所塑造。围中央程序自前额颞极（F–T poles）向皮质中央推进，定义高阶联合特性；中央程序则通过FO TCAs在初级区域诱导，建立初级区域身份并排斥围中央程序。
研究利用三大独立数据集（人类微阵列、人类RNA测序及猕猴RNA测序数据）定义了共享基因模块（gene modules, GMs），发现6种模块：2种联合子模块（额叶Af和颞叶At）及4种感觉运动子模块（运动Sm1、躯体感觉Ss1、视觉Sv1和听觉Sa1）。基因集富集分析（GSEA）揭示联合模块富集轴突导向、细胞黏附、边缘系统发育、跨突触信号、RA信号和WNT信号；感觉运动模块富集动作电位产生、长时程增强、SMAD信号和NCAM介导的神经突生长。单细胞测序显示这些基因在兴奋性投射神经元（excitatory projection neurons, ExNs）和抑制性神经元中广泛表达。
主成分分析（PCA）揭示关键发现：早期胎儿期基因表达沿F–T轴极化，至晚期胎儿期逐渐转向S–A轴对齐，成人期则完全匹配S–A轴功能层级。传感器运动与联合模块PC1呈显著负相关，证实两种程序的对立性。S–A轴的代表性基因标志SEMA7A（中央程序，感觉运动区富集）与PLXNC1（围中央程序，联合区富集）表现出强负相关，且在人类、猕猴、小鼠、短尾负鼠及鸡中保守表达，表明该架构具有进化古老性。
RA信号调控PLXNC1表达的机制得到验证：Rarb/Rxrg双敲除小鼠前额皮质的PLXNC1表达降低，人类皮质类器官中RA处理增强而RA受体抑制剂减弱PLXNC1表达。这揭示腹侧脑结构通过扩散性RA促进围中央程序诱导。
为验证诱导-排斥原理，研究人员系统敲除皮质兴奋性投射神经元发育调控基因Fezf2、Satb2和Zbtb18。Satb2和Zbtb18条件敲除导致初级感觉运动标志SEMA7A丧失、PLXNC1扩张，且内侧前额叶（medial prefrontal cortex, mPFC）逆向追踪显示联合连接向原初级区域扩展。相反，Fezf2敲除保持S–A拓扑完整。Gbx2条件敲除减少TCA传入亦导致类似但较温和的表型，进一步支持初级区域通过排斥机制限制联合连接扩展。
体外器官型切片共培养实验直接证明相互排斥机制：mPFC来源的轴突进入SSp（初级躯体感觉区）或MOp（初级运动区）外植体时减少，反之亦然；且SEMA7A敲除SSp或PLXNC1敲除mPFC可部分缓解这种排斥。这证实了SEMA7A-PLXNC1受体-配体对介导初级与联合区轴突间的双向排斥。
讨论部分，MIND模型整合了以下核心观点：围中央与中央程序并非简单解剖分割，而是在未来单模态联合区形成渐进过渡；诱导-排斥动态使初级区域成为联合网络海洋中的"焦点岛屿"；该过程解释了跨模态连接的前额-颞叶极化、层次化网络组织及人类认知进化。研究局限在于人类胎儿组织稀缺性限制定量重复，未来需进一步探索物种特异性神经发生模式如何调控S–A平衡。研究结论强调，诱导与排斥作为对抗互补原则，为理解皮质发育、进化及神经精神障碍提供了统一框架。
