综述 complement inhibition in the clinic: are we doing enough to protect patients from infection? 的专业术语翻译为：
综述：临床中的补体抑制：我们是否足以保护患者免受感染？
《European Journal of Immunology》：Complement Inhibition in the Clinic: Are We Doing Enough to Protect Patients From Infection?
补体于19世纪末作为热敏感血浆因子"alexin"被发现，最初因其与抗体协同杀伤微生物的能力而受到关注。近两个世纪以来，研究进展已确立补体系统为免疫系统的基本组成部分，在免疫监视、炎症反应以及清除免疫复合物和凋亡细胞碎片方面发挥更广泛的作用，同时桥接先天免疫与适应性免疫。由于补体在全身范围内调控生物学过程中发挥核心作用，其失调或过度激活可驱动有害性炎症和自我组织损伤。尽管存在初期安全性担忧和生物学复杂性，靶向补体系统的治疗策略在过去十年中已成为控制补体不受调控激活导致病理状态的关键策略。然而，补体抑制，特别是在C3或C5水平的抑制，使患者易发生感染，尤以荚膜细菌为著。这些包括侵袭性脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）感染的显著增加风险，以及对肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）和其他机会性病毒及真菌病原体的易感性。在本综述中，研究人员旨在描述与治疗性补体抑制相关的感染风险，并概述缓解其并发症的新兴方法。这些方法包括优化的疫苗接种方案、抗菌药物预防、患者教育和监测项目，以及下一代方法如通路选择性抑制剂、个性化风险分层和辅助性免疫支持。加强这些保护措施对于优化补体抑制的治疗获益同时降低感染性发病率和死亡率至关重要。
1 补体级联反应及其在宿主抗微生物防御中的作用
补体系统由超过50个组分精密协调排列，可通过三条独立通路激活：主要由抗体和穿透素（pentraxins）触发的经典通路（classical pathway, CP）、由糖类识别分子或甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）启动的凝集素通路（lectin pathway, LP），以及持续自发激活、作为强大放大循环的替代通路（alternative pathway, AP）。三条通路均在中心补体蛋白C3的切割和激活处汇合，通过C3转化酶（C3 convertase）形成，产生关键效应功能：调理作用（opsonisation）、炎症反应和细胞溶解（cytolysis）。调理作用通过C3b进一步切割和灭活为片段实现，这些片段标记病原体以便通过与吞噬细胞上的补体受体CR3和CR4结合进行高效摄取和破坏。同时，C3或C5切割过程中释放的小片段过敏毒素C3a和C5a与宿主细胞上的相应受体C3aR、C5aR1和C5aR2结合，触发炎症反应。这些相互作用激活促炎或抗炎信号通路，产生吸引免疫细胞至感染部位的介质。细胞溶解活性通过膜攻击复合物（membrane-attack complex, MAC）的形成实现，该复合物穿透未受保护病原体的细胞膜，导致其破坏。
革兰氏阴性菌因MAC插入导致外膜破坏、继而细胞膜机械性不稳定，对补体介导的直接杀伤更为敏感。相反，革兰氏阳性菌和真菌因其厚实的细胞壁而对补体介导的溶解具有内在抗性。然而，其表面的补体激活导致C3片段的 robust 沉积，这些片段发挥调理素（opsonins）作用。C3a和C5a的同步生成进一步增强宿主防御，作为强效趋化因子招募多形核白细胞并促进吞噬作用。
补体激活后与附近靶点无差别结合，包括补体激活触发因素附近的宿主细胞。为防止组织损伤，补体受到可溶性及细胞表面结合调节因子的严密调控。液相抑制因子包括C1抑制物（C1-inhibitor, C1-INH）、MBL/纤维胶凝蛋白/胶原凝集素相关蛋白（MBL/ficolin/CL-associated proteins, MAPs）、因子H（factor H, FH）、因子I（factor I, FI）、C4b结合蛋白（C4b-binding protein, C4BP）、玻璃粘连蛋白（vitronectin, Vn）和簇集蛋白（clusterin, CLU），有助于控制持续的低 grade 液相激活。宿主细胞膜受表面结合调节因子保护，包括MCP（CD46）、CR1（CD35）、DAF（CD55）和CD59。某些补体调控蛋白呈现组织特异性表达，如癫痫相关同源蛋白6（seizure-related homolog protein 6, Sez6）家族成员和CUB及 sushi 多结构域蛋白（CUB and sushi multiple domains, CSMD）家族成员存在于脑中。此外，若干非经典补体激活调节因子已被提出，包括凝血蛋白血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）、表面结合 sushi 结构域包含蛋白4（sushi domain-containing protein 4, SUSD4）、穿透素家族模式识别分子（pattern-recognition molecules of the pentraxin family, PTXs）、细胞外基质小富含亮氨酸重复序列蛋白聚糖（small leucine-rich proteoglycans, SLRPs）等，进一步突显补体调节的复杂性和适应性。
2 补体介导的疾病及治疗性补体抑制的理论基础
补体对于启动适当的免疫反应至关重要；然而，过度补体激活或失调常可作为广泛炎症性、自身免疫性、神经退行性和血栓性病理的主要驱动因素。不受控制的补体活性可由补体组分或调节因子的遗传缺陷引起，也可由慢性感染、免疫复合物或受损细胞/自身抗体清除不足导致激活复合物稳定的持续性或过度触发等获得性因素引起。
在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH）、CD55缺乏伴补体过度激活、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病（CD55 deficiency with hyperactivation of complement, angiopathic thrombosis, and protein-losing enteropathy, CHAPLE）、非典型溶血性尿毒综合征（atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS）、膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）等疾病中，增加补体激活的遗传变异在发病机制中起主要作用。PNH源于糖基磷脂酰肌醇锚合成获得性缺陷，导致血细胞表面补体调节因子CD55和CD59丧失，引起补体介导的溶血和血栓形成。CD55缺乏导致早发性蛋白丢失性肠病，即危及生命的胃肠道疾病CHAPLE。调节蛋白（如因子H、因子I或CD46）的失功能突变或自身抗体，或AP组分（包括C3或因子B, factor B, FB）的获得功能突变通过诱导内皮细胞严重补体介导损伤触发aHUS，导致小血管内微血栓形成。类似遗传缺陷也引起MPGN，特征为肾小球基底膜内持续补体激活和沉积，导致器官功能障碍。CFH（主要为CFH，也包括CFI、C3、CFB和C2）单核苷酸多态性导致的特定遗传易感性引起补体激活，结合视网膜上皮年龄相关性细胞变化，导致AMD中的炎性玻璃疣（drusen）形成。
在自身免疫和炎症性疾病中，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、IgA肾病（IgA-nephropathy, IgAN）、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）、缺血-再灌注损伤（ischaemia-reperfusion injury, IRI）、冷凝集素病（cold agglutinin disease, CAD）、脓毒症（sepsis）和炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），补体可作为疾病病理的主要放大器。特定自身抗体与其抗原结合形成免疫复合物，过度激活补体级联反应，加剧血管、肾脏、关节和肺部的炎症和组织破坏。补体介导的组织损伤在某些神经和神经炎症疾病中也处于核心地位。在全身型重症肌无力（generalised myasthenia gravis, gMG）和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）中，致病性抗体在靶组织内激活补体。补体活性也与阿尔茨海默病和多发性硬化等神经退行性和炎症性疾病相关，尽管其作用在这些情况下似乎更具情境依赖性。
这些疾病共同说明不当补体激活如何损害宿主组织。对补体驱动疾病机制认识的深化为多种疾病的治疗性补体抑制提供了强有力的理论依据。
3 补体抑制不断扩展的治疗前景
人源化抗C5单克隆IgG2/4κ抗体依库珠单抗（eculizumab）是首个进入临床实践的补体治疗药物，获批用于PNH治疗，验证了补体系统作为药理学靶点的可行性，并促进了其他多种C5抑制剂进入临床使用。尽管终末通路抑制的临床成功，近端补体级联持续激活（包括C3介导的调理作用和血管外溶血）的不良效应凸显了超越C5阻断以控制补体过度激活策略的必要性。抑制C3切割的compstatin家族环肽，可预防C3b调理作用和MAC形成，从而限制血管外溶血，作为治疗药物日益重要。pegcetacoplan于2021年获FDA批准用于PNH，在3期PEGASUS试验中显示优于依库珠单抗，2023年获批用于地图样萎缩，2025年获批用于C3肾小球病（C3 glomerulopathy, C3G）和免疫复合物型MPGN。
与抗体和肽类方法并行，小分子补体抑制剂扩展了治疗前景。例如，口服生物可利用的C5a受体（C5a receptor, C5aR1）拮抗剂avacopan于2021年获批作为重度活动性AAV的首个同类辅助疗法，在ADVOCATE试验中显示出疗效和安全性。
除靶向级联反应终末部分外，对经典通路、凝集素通路或替代通路的特异性调节也已被证明具有临床疗效。血浆来源和重组C1-INH产品于1979年在德国获批用于遗传性血管性水肿的预防和治疗。尽管这种由C1-INH缺乏引起的常染色体显性遗传病并非严格意义上的补体特异性疾病，这些靶向C1的药物为近端CP干预树立了早期先例。因此，选择性抑制CP蛋白酶C1s的人源化单克隆IgG4抗体sutimlimab于2022年获批用于CAD，在保留AP和LP活性的同时实现通路特异性控制。靶向AP的口服低分子量抑制剂已进入临床，显示补体抑制疗效同时保留CP和LP的完整性。这些包括FB抑制剂iptacopan（Fabhalta），获批用于PNH、C3G和IgAN患者；以及因子D（factor D, FD）抑制剂danicopan（Voydeya），于2024年获批作为依库珠单抗/ ravulizumab的附加疗法控制PNH的血管外溶血。同样，为维持经典通路和替代通路的补体功能（对感染防御至关重要），完全人源化单克隆IgG4λ抗体narsoplimab（Yartemlea）靶向LP的效应酶MASP-2，于2025年获批用于治疗移植相关血栓性微血管病。
这些进展不仅验证了补体作为可药物化系统，更从仅抑制终末通路转向针对补体级联反应多个位点的多样化治疗手段。实现通路选择性补体调节的持续努力推动了大量补体抑制剂进入临床试验，包括众多首创性抑制剂靶向此前未被触及的级联节点，如抗C2抗体（empasiprubart）、抗C1q抗体（ANX005）、抗C5a抗体（vilobelimab）、抗备解素抗体（properdin, tarperprumig）和抗MASP-3抗体（zaltenibart）。近期临床试验还包括创新治疗方法，如RNA干扰介导的C5抑制（cemdisiran）、使用截短可溶性补体受体1（mini-CR1, CTx001）的基因治疗，以及通过增强sCD59表达调节MAC的基因治疗（JNJ-1887）。
4 接受补体抑制剂治疗患者感染风险的增加
遗传性或获得性补体缺陷与感染易感性增加相关。该风险尤以荚膜吞咽细菌引起的感染为甚，包括奈瑟菌属（Neisseria spp.）、肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌。类似地，补体系统的药理学抑制带来相似的严重感染风险增加。
由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的侵袭性脑膜炎球菌病（invasive meningococcal disease, IMD）对接受终末补体通路抑制治疗的患者构成最显著风险因素。终末补体组分（C5-C9）的遗传性缺乏与侵袭性脑膜炎球菌病的易感性显著增加相关，达1000-10,000倍，常表现为反复感染和非常见血清群感染。抗C5治疗的临床经验在很大程度上重现了这一表型，尽管接种疫苗，患者仍表现出脑膜炎球菌感染的显著升高风险。有趣的是，一些研究表明，虽然终末补体缺乏增加感染易感性，但所致疾病可能与炎症严重程度降低和病死率下降相关，支持补体在宿主防御和免疫病理中的双重作用。
对脑膜炎球菌感染的保护关键依赖于补体介导的杀菌活性，特别是通过MAC形成，而调理吞噬活性在抗IMD宿主防御中作用甚微。此外，缺乏荚膜抗体但针对其他表面组分（如脂寡糖和脂蛋白）的高抗体滴度不能诱导交叉保护。补体抗性N. meningitidis分离株几乎无一例外具有特定荚膜多糖包被，其血清群依赖性。B群和C群以唾液酸作为荚膜主要成分，已知可加剧FH介导的C3b衰变，导致C3b沉积减少及下游MAC形成减少。
广泛证据表明，阻断MAC产生的补体抑制剂增加脑膜炎球菌感染风险。体外实验数据显示，依库珠单抗治疗后全血中所有N. meningitidis血清群的杀伤显著减弱。此外，即使PNH患者先前接种了4CMenB疫苗，依库珠单抗暴露仍完全抑制B群菌株的杀伤。非分群脑膜炎球菌菌株作为致病菌罕见，在667株脑膜炎球菌分离株的比较中，非分群菌株占携带分离株的30%-40%，但仅占病患分离株的不到0.2%。然而，CDC公布的16例脑膜炎球菌败血症患者不良事件（adverse event, AE）数据显示，依库珠单抗治疗患者感染非分群菌株的风险显著增加，占全部病例的69%。对2007-2016年239例依库珠单抗治疗患者AE的进一步分析突显B群脑膜炎球菌感染为最常关联类型，占19.3%的病例，所有致死病例均涉及PNH患者。42例ravulizumab治疗患者的临床试验数据也显示ravulizumab治疗增加B群和Y群脑膜炎球菌感染风险。较小样本的报告表明76例患者中播散性淋球菌感染率增加。其他AE研究也提示依库珠单抗治疗后淋球菌感染 prevalence 增加，以及共生奈瑟菌种（如N. cinerea、N. mucosa和N. subflava）的更高感染风险。依库珠单抗治疗伴随的其他病原体感染报告有限，但预期类似地涉及荚膜细菌。链球菌和肺炎球菌感染增加已有观察。对3项COMMODORE研究中393例crovalimab治疗和111例依库珠单抗治疗患者的分析显示，肺炎球菌感染风险最高，crovalimab相关感染率约为依库珠单抗的一半。
近端补体抑制阻断整个补体级联反应，抑制C3激活、调理作用及下游终末溶解，同时中断C3d-CR2共刺激，改变B细胞活化并减弱生发中心反应。PNH患者pegcetacoplan治疗的临床试验评估报告无脑膜炎球菌感染。464例接种N. meningitidis、S. pneumoniae和H. influenzae疫苗的PNH患者接受pegcetacoplan治疗的AE数据显示无荚膜细菌感染。一例pegcetacoplan治疗PNH患者的病例报告描述了尽管接种4CMenB仍发生罕见的非包被N. meningitidis感染。一例88岁患者接受pegcetacoplan玻璃体腔（intravitreal, IVT）注射后发生H. influenzae眼内炎的病例也有描述。鉴于C3对感染防御的重要性，持续的pegcetacoplan药物警戒至关重要。
补体抑制剂治疗真菌感染风险的数据有限；然而，病例报告描述了ravulizumab（C5抑制剂）治疗期间发生的Candida dubliniensis感染。此外，发表报告表明Aspergillus和Candida物种占依库珠单抗治疗患者观察到的大多数真菌感染。近期证据突显C5a驱动中性粒细胞介导的真菌吞噬作用的重要性，以及巨噬细胞固有C5a产生维持线粒体ROS产生和改善真菌杀伤的作用，提示接受C3和C5aR1抑制剂治疗的患者可能出现与依库珠单抗类似的真菌感染易感性增强。
补体系统的药理学抑制同样增加病毒感染风险。对FAERS数据库中58,613例接受C5抑制剂（依库珠单抗、ravulizumab）或近端C3抑制剂（pegcetacoplan）患者的AE报告进行分析，突显11,957例流感、带状疱疹和其他病毒感染报告，致死事件主要发生在治疗早期。C3抑制剂阻断整个级联反应，相对于C5抑制剂似乎对病毒感染有更高的信号强度，尽管C5抑制剂的总体使用占大多数报告。年龄较大、女性和早期治疗暴露与增加的报告风险相关，而预防性疫苗接种或既往免疫可能无法完全消除感染风险。这些发现强调补体在抗病毒免疫中的关键作用，以及对接受补体抑制治疗患者进行警惕、早期识别和潜在预防策略的必要性。
5 应对补体抑制剂治疗患者感染风险的方法
5.1 疫苗接种策略和抗菌药物预防
疫苗接种仍是接受补体抑制剂治疗患者预防感染的基石，最显著地通过脑膜炎球菌疫苗接种体现，其降低依库珠单抗或ravulizumab治疗患者的N. meningitidis感染风险。然而，单独疫苗接种作为个体措施不足，因其可能无法完全保护接受补体治疗的患者，原因包括不完全的血清群覆盖、非分群菌株感染、抗体滴度下降，或既存免疫抑制条件下的疫苗反应受损以及脑膜炎球菌清除对终末补体活性的依赖。事实上，已报告接种疫苗的抗C5治疗患者发生脑膜炎球菌感染，包括致死病例。尽管疫苗接种有助于保护，但获益程度难以精确量化，因为感染率降低也可能反映了对治疗患者的高度关注、早期临床干预和密切监测，以及许多国家脑膜炎球菌病背景发病率的下降。尽管接种疫苗仍存在脑膜炎球菌病，反映了疫苗诱导抗体通常通过补体依赖性血清杀菌活性（serum bactericidal activity, SBA）介导保护这一事实。实验研究表明，即使先前接种疫苗，依库珠单抗仍显著损害全血对N. meningitidis的杀伤，突显抗体反应 alone 无法完全补偿终末补体活性的丧失。虽然N. meningitidis的清除并非完全依赖MAC介导的溶解，也可能涉及抗体依赖性调理吞噬作用、Fc受体介导的吞噬作用和C3介导的调理作用，但这些机制似乎在C5激活被阻断时不足以完全保护侵袭性疾病。这一观察与终末补体缺乏个体反复发生脑膜炎球菌感染的显著易感性一致。
治疗期间疫苗反应的功能性监测，包括抗体滴度，可能优化预防策略。对亚保护滴度患者的再次接种在少数患者中显示了降低脑膜炎球菌病风险的前景，并可能用于未来成功干预。治疗期间SBA或其他补体生物标志物的测量可能帮助预测感染易感性并指导个体化治疗选择以优化患者结局。同时，患者教育仍然至关重要。临床医师应教育患者了解脑膜炎球菌病的症状及相关感染风险增加。所有接受补体治疗的患者一旦出现症状应立即寻求医疗关注，无论脑膜炎球菌疫苗接种或抗菌药物预防状态如何，因为疾病进展迅速且危及生命。
鉴于接种疫苗的补体抑制剂（如依库珠单抗或ravulizumab）治疗患者仍持续发生脑膜炎球菌感染，辅助性抗菌药物预防常被推荐用于接受终末补体抑制剂的患者。预防性抗生素（通常为青霉素或对青霉素过敏者的适当替代药物）可在需要紧急补体抑制剂治疗时立即启动，在高易感期提供额外保护。可考虑在补体抑制剂治疗期间长期抗菌药物预防，特别是高危患者，但最佳疗程和方案的证据仍然有限，必须权衡耐药性风险。
5.2 选择性补体抑制和通路阻断程度
自依库珠单抗获批以来，治疗性补体抑制已从广泛终末阻断发展为日益选择性、通路特异性和情境依赖性的策略。尽管这些进展改善了补体介导疾病的治疗控制，但其需要更精细的感染风险理解。
终末通路抑制（C5阻断）阻止MAC形成，同时保留上游C3激活和调理吞噬作用。虽然该策略减少补体介导的炎症和血管内溶血，但消除了SBA，这是抗荚膜细菌（如奈瑟菌种）的关键防御机制。因此，接受抗C5治疗的患者仍易患侵袭性脑膜炎球菌病。在C3处进行中央近端阻断的替代方法阻止放大循环加剧，但也因早期阻断而减弱保护作用。与C5抑制类似，该方法不能消除感染风险，因为C3抑制剂治疗患者发生脑膜炎球菌败血症的临床报告已有记录。
体外研究检验新型补体抑制剂的影响可提供感染风险的有用信息。研究表明，早期补体抑制易导致b型流感嗜血杆菌（H. influenzae type b, Hib）和肺炎球菌感染，反映调理作用受损；而终末补体缺乏则因MAC形成减少导致更多脑膜炎球菌易感性。近期治疗进展表明，选择性靶向特定补体组分可有效控制补体介导疾病，同时维持某些抗感染保护性免疫功能。CP特异性抑制C1s的治疗也报告了降低细菌感染风险。CAD患者sutimlimab治疗的临床试验数据显示成功减轻慢性疾病并改善患者生活质量，无脑膜炎球菌或其他感染来源病例报告。体外数据表明，通过sutimlimab在C1s水平抑制保留病原特异性抗荚膜抗体存在时的AP介导放大和MAC生成。当抗荚膜抗体存在时，N. meningitidis和S. pneumoniae的全血杀伤基本保持完整，提示选择性CP抑制可能保留显著抗菌活性。
AP特异性抑制剂提供另一种精确方法，阻碍级联反应放大同时允许通过LP和CP激活在细菌上进行C3b沉积。体外研究表明，AP抑制剂（iptacopan和danicopan）降低SBA的程度小于抗C3和抗C5治疗。事实上，后者诱导MAC溶解通路活性的近乎完全阻断，而口服FD和FB抑制剂实现更动态、常不完全的级联反应抑制，从而允许通过CP和LP的残余补体活性。这种部分保留的补体功能可能维持补体激活的"功能残余免疫阈值"，可支持调理吞噬作用，更重要的是支持溶解性MAC形成以清除感染。N. meningitidis和S. pneumoniae的杀伤受AP抑制剂暴露的影响显著小于近端和远端抑制；然而，H. influenzae type b的存活受AP抑制改善。AP抑制对H. influenzae存活的明显阳性效应在另一研究中也显示为疫苗接种状态依赖性，在FB和FD抑制的接种样本中杀伤水平受影响显著较小。同一研究中，无论疫苗接种状态如何，C3和C5抑制剂均显著促进H. influenzae type b存活。综上所述，AP抑制剂在H. influenzae type b感染风险增加受试者中显示出优于C3和C5抑制剂的安全性特征。此外，AP与CP杀伤S. pneumoniae的有效性在未接种与PCV13接种供者中的比较显示，在未接种血液中，因抗体浓度相对较低，C3b介导的调理吞噬作用更受青睐。然而，在预接种血样中，药理学抑制FB和FD未限制细菌杀伤，因更多依赖抗体介导的调理吞噬作用。这些数据提示，AP抑制可能增加非免疫患者侵袭性肺炎球菌感染的易感性，但不会阻止接种受试者清除肺炎球菌。此外，在接种个体中，仅AP受抑制时保留抗N. meningitidis B群的SBA，而C3或C5抑制则消除之，突显终末补体通路在疫苗介导杀伤中的关键作用。
FB抑制剂iptacopan的临床试验数据证实，在所接种N. meningitidis、S. pneumoniae和H. influenzae type b的IgAN和C3G患者中，AP的 robust 抑制未产生细菌感染。机制上，疫苗诱导抗体通过LP、尤其是CP的补体激活可抵消AP抑制并实现MAC形成，保护免受感染。然而， robust 长期临床数据仍然有限，需要更好确定AP抑制剂相关感染风险。
C5a受体拮抗剂如avacopan代表一种独特策略。阻断C5a介导的中性粒细胞激活而不破坏MAC，保留终末杀菌功能。因此，临床建议最初不包括疫苗接种和预防性抗生素。然而，avacopan治疗患者观察到乙型肝炎病毒再激活，强调感染监测必须扩展至荚膜细菌之外。
尽管关于临床感染风险的可获得证据仍然有限，但其支持更选择性补体靶向的合理性；然而，更广泛（非选择性）的补体抑制在急性或重度疾病设置中可能仍有优势，此时即时治疗获益超过相对较低的短期感染风险。相反，对于需要长期治疗的慢性或较轻疾病，更选择性药物如靶向AP组分的药物可能提供比非选择性补体阻断更安全的长期策略。重要的是，随着治疗前景的扩展，联合疗法正在出现以量身定制补体调节而非统一抑制，平衡疗效与宿主防御。例如，口服FD抑制剂danicopan获批作为抗C5治疗PNH的附加疗法，临床试验数据显示通过减轻血管外溶血改善疾病控制，但未引起新感染风险。
5.3 通过患者分层、教育、给药方案和生物标志物监测优化治疗
补体抑制治疗期间风险缓解的另一重要新兴策略是治疗前患者分层。治疗前潜伏感染筛查，如乙型和丙型肝炎、疱疹病毒和结核，使适当的管理或预防可在治疗启动前实施。此外，与青少年和成人相比，幼儿感染性并发症的风险可能更高。对于补体介导的肾脏疾病患者应保持更高警惕，这些疾病构成继发于补体级联反应失调或过度激活的大量病理状态。事实上，IgAN、C3G、IC-MPGN、aHUS或AAV等疾病可导致进行性肾脏损害乃至衰竭，需要移植。其免疫抑制药物降低疫苗反应性并诱导慢性炎症；因此，这些患者需要根据其免疫抑制治疗制定个体化疫苗接种和/或抗菌药物预防方案。
治疗性补体抑制中一个关键的新兴考虑是治疗持续时间和强度。短暂而非持续阻断补体级联反应，在短暂消除疾病缺陷的同时可能降低感染风险。事实上，aHUS或MPGN选定患者的依库珠单抗短期或间歇性指导给药，结合补体标志物监测，已显示疾病控制同时可能降低感染的累积易感性。除用于诊断的传统补体检测评估补体组分水平（C3、C4、C5、C2、C1q、MBL）和通路活性（CH50、AP50，主要因其反映补体级联的整体完整性或消耗）外，一系列更敏感的激活生物标志物正越来越多地用于监测疾病活性。这些生物标志物可从血清、血浆、尿液、全血或组织活检中测量，取决于疾病背景和分析物利益。其包括可溶性激活片段，如C3a、C5a、Bb、Ba、C3NeF、C3bBbP和sC5b-9。细胞结合激活产物，包括T细胞结合和红细胞结合C4d，已显示对SLE评估有用，而肾活检中检测到的组织补体沉积为补体介导的肾脏疾病提供有价值信息。此外，若干功能性体外检测已证明在评估补体靶向治疗中的效用，包括评估C4d、C3d和C5b-9沉积以监测aHUS进展或治疗反应的内皮细胞检测。自身抗体检测对于指导治疗决策和监测疾病进展也很重要。相应地，一种简单、快速、经济有效的基于视觉的免疫层析检测抗FH抗体的方法最近被描述并显示完全适用于临床。尽管靶向补体的治疗药物日益增多，识别敏感生物标志物的研究努力也在增加，但临床实施仍受技术和分析前挑战限制，包括需要严格样本处理以避免体外补体激活和人为结果。因此，大多数检测目前限于专业研究和参考实验室，尚未在临床常规实践中广泛实施。同时，多重免疫检测和新兴蛋白质组学方法正在提高以更机制性和动态性方式定量补体活性的能力，尽管标准化和临床验证仍是持续挑战。
时间也影响脆弱性；治疗早期，特别是启动后最初数月，可能代表高风险窗口期，因患者免疫适应和疫苗接种反应成熟。伴随免疫抑制方案可能纳入抗菌药物预防，进一步调节这一风险 profile。
精准策略在FDA和CDC的风险缓解指南（REMS）中有概述，包括生物标志物指导给药、疫苗接种监测、抗菌药物预防和患者分层，所有这些对于平衡治疗疗效与保留抗微生物防御至关重要。长期监测数据将对确定最佳风险缓解至关重要，因越来越多近端和选择性药物进入临床实践。功能性监测，包括警惕早期感染征象，仍然关键，因预防不能消除严重疾病风险。因此患者教育至关重要：所有接受补体治疗的患者应被指导在感染症状出现时立即寻求医疗关注，无论疫苗接种或持续抗菌药物预防状态如何，因疾病病程迅速且可能致命。
6 我们是否走在正确方向上？
补体抑制已改变多种免疫介导性和肾脏疾病的治疗管理；然而，相关感染风险提出了关于当前预防策略是否充分的重要问题。这一风险在肾病和肾移植患者中进一步放大，这些患者常接受糖皮质激素、霉酚酸酯或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗。这些药物抑制适应性免疫，降低疫苗反应性，并加剧慢性肾脏病中已存在的免疫功能紊乱，包括中性粒细胞和淋巴细胞功能受损、慢性炎症和营养缺乏。
当前临床实践 heavily 依赖疫苗接种和长期抗菌药物预防；然而，突破性感染仍发生。预防性抗生素的依从性不佳已被记录为促成因素，但这 alone 不能完全解释持续存在的严重感染负担。这提出一个核心问题：我们是否足以保护这些患者？虽然疫苗接种和抗菌预防仍然 essential，但它们可能仅代表最低标准而非最佳预防方法。
未来方向因此应超越简单改进现有预防措施，而是挑战当前治疗范式。目前，补体被系统性抑制，临床医师试图通过疫苗和抗生素补偿由此产生的免疫缺陷。更具变革性的策略是在维持治疗疗效的同时保留抗微生物防御。这可通过组织靶向补体抑制实现，使药物局部而非系统性作用，从而保留循环补体抗病原体活性。类似地，AP或LP的通路选择性抑制，而非C5的终末补体阻断，可能允许疾病控制同时保留MAC形成和维持抗细菌防御。
另一有前景的方向是生物标志物指导或间歇性给药策略的开发，其中补体抑制根据疾病活动和复发预测动态调整，最小化不必要的深度免疫抑制期。不同实验室间补体活性检测的标准化改进和可靠、敏感的激活生物标志物在临床实践中的扩展应用，对该方法至关重要，使临床医师能够更好分层风险、监测易感性和量身定制精确、个体化预防。此外，重要的是牢记并非所有患者都需要终身治疗， because 复发与遗传 background 强相关，包括CFH、CD46和C3中的突变和罕见变异，提示对每个患者进行完整遗传分析的重要性。
长期安全性研究、补体抑制剂的头对头比较，以及改进疫苗（如专为免疫受损患者设计的疫苗）和替代预防策略的开发应被优先考虑。建立国际注册和全球监测项目对于准确量化感染风险、识别罕见并发症和产生单个临床试验无法提供的证据也至关重要。最后，终身补体阻断相关的伦理考虑必须始终处于临床决策的中心。
我们能否做得更多？当然，但更困难的问题是我们是否在正确方向上前进。目标不应是更广泛的补体抑制，而是更智能、更安全地使用这些疗法。未来进展不仅取决于开发更强效的药物，还取决于平衡疾病控制与累积感染风险和长期患者结局。最终，未来不应仅专注于蓬勃预防补体抑制引起的感染，而应设计不再首先造成这一脆弱性的疗法。
