《European Journal of Neurology》：Direct Thrombectomy vs. Combined Treatment With Intravenous Thrombolysis in the Extended Time Window: A Target Trial Emulation
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背景：在早期时间窗内，对于大血管闭塞（LVO）性卒中患者，直接机械取栓（MT）并不优于静脉溶栓（IVT）联合治疗，而其在延长时间窗内的非劣效性仍不确定。本研究评估了在症状出现后4.5小时（h）以上或醒后卒中情况下，直接MT是否不劣于IVT+MT联合治疗。
方法
背景：在早期时间窗内，对于大血管闭塞（LVO）性卒中患者，直接机械取栓（MT）并不优于静脉溶栓（IVT）联合治疗，而其在延长时间窗内的非劣效性仍不确定。本研究评估了在症状出现后4.5小时（h）以上或醒后卒中情况下，直接MT是否不劣于IVT+MT联合治疗。
方法：研究人员模拟了一项非劣效性试验，比较直接MT与IVT+MT，纳入前循环LVO患者，症状出现后4.5至24小时或醒后卒中，无IVT禁忌症且存在目标灌注不匹配。研究使用了针对预设协变量进行调整的逆概率加权（IPW）。主要结局是90天改良Rankin量表（mRS）评分为0-2分，非劣效性定义为风险差（RD）的95%置信区间（CI）下限≥-1.3%。
结果：在347名患者中，212名接受直接MT，135名接受IVT+MT。IPW调整后，接受直接MT和IVT+MT治疗的患者实现90天mRS 0-2分的可能性相似（调整后风险差[adjRD] –2.90 [95% CI –6.64 至 0.84]），RD的95% CI下限跨越了非劣效性边界。此外，直接MT与90天mRS评分向更高分（即更差预后）偏移相关（调整后公共比值比[adjusted common OR] 1.59 [95% CI 1.05–2.39]），但在IPW后未得到证实，并且与成功再通（定义为脑梗死溶栓[TICI]评分2b-3级）的较低比值相关（调整后比值比[adjOR] 0.38 [95% CI 0.18–0.78]）。两组间90天mRS 0-1分、症状性颅内出血（sICH）和死亡率的发生率相似。
结论：在本次目标试验模拟中，对于症状出现后超过4.5小时或醒后卒中的患者，直接MT治疗并不优于IVT+MT联合治疗，且MT前给予IVT能带来更高的成功再通率。
**研究背景与现状问题**
急性缺血性卒中（AIS）是导致死亡和残疾的主要原因之一，其中前循环大血管闭塞（LVO）是预后不良的关键因素。机械取栓（MT）已成为治疗LVO的有效手段，尤其是在早期时间窗（通常指发病后6小时内）内。同时，静脉溶栓（IVT）使用阿替普酶（alteplase）在4.5小时时间窗内被证实有效。然而，对于发病时间超过4.5小时（即延长时间窗，可延伸至24小时）或醒后卒中的患者，最佳再灌注策略仍存在争议。在早期时间窗内，大型随机对照试验（RCT）如DIRECT-MT、SKIP等未能证明直接MT不劣于IVT+MT联合治疗，且后续荟萃分析显示联合治疗具有更高的再通率。但在延长时间窗内，直接MT与IVT+MT联合治疗的有效性对比尚缺乏来自RCT的直接证据。TIMELESS试验在此背景下未显示出替奈普酶（Tenecteplase）联合MT的获益，但提示了安全性。相反，一些观察性数据提示，在初级卒中中心（PSC）接受IVT后转运至综合卒中中心（CSC）进行MT的患者可能从联合治疗中获益。鉴于缺乏针对此问题的随机试验，本研究旨在通过模拟目标试验，利用大型多中心观察性数据，比较在延长时间窗内直接MT与IVT+MT联合治疗对前循环LVO患者的疗效与安全性。该研究发表于《European Journal of Neurology》。
**关键研究方法概述**
本研究设计为一项模拟的非劣效性目标试验。数据来源于2018年1月至2023年12月的意大利急性卒中血管内治疗登记处（IRETAS）。研究纳入了症状出现后4.5至24小时或醒后卒中、经影像学证实存在灌注不匹配（即存在可挽救的缺血半暗带）且无IVT禁忌症的前循环LVO患者。患者被分为直接MT组和IVT（阿替普酶0.9 mg/kg）后MT组。研究主要结局是90天功能独立（mRS 0-2分）。为控制混杂因素，研究采用了逆概率加权（IPW）方法进行调整，并预设了非劣效性边界为风险差（RD）的95% CI下限≥-1.3%。统计分析包括使用稳健方差估计器计算调整后的风险差和比值比，并进行了预设的亚组分析和敏感性分析。
**研究结果分析**
**3.1 患者特征**
从5590名符合时间窗条件的患者中，最终有347名具有完整90天随访数据的患者被纳入分析。平均年龄为74.4岁，54.9%为女性。其中212名（61.1%）患者接受直接MT，135名（38.9%）接受IVT+MT。应用IPW后，得到直接MT组346名患者和IVT+MT组342名患者的加权队列。两组在IPW调整后的基线特征基本平衡。
**3.2 疗效结局**
在原始队列中，直接MT组和IVT+MT组达到90天mRS 0-2分的比例分别为46.7%和55.6%。IPW调整后，比例分别为49.0%和51.9%，调整后风险差（AdjRD）为-2.90%（95% CI -6.64% 至 0.84%）。由于RD的95% CI下限（-6.64%）低于预设的非劣效性边界（-1.3%），因此未能证明直接MT不劣于IVT+MT。此外，IPW前分析显示直接MT与90天mRS评分向更差方向偏移相关（调整后公共OR 1.59），但IPW后此差异消失。在成功再通（TICI 2b-3）方面，直接MT组的成功率显著低于IVT+MT组（调整后OR 0.38）。90天mRS 0-1分的比例在两组间无显著差异。亚组分析（按年龄、美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分、时间分层、闭塞部位、入院模式等分组）显示，两种治疗方式在各亚组中的效果相似，无显著交互作用。敏感性分析排除了发病超过9小时的患者后，结果趋势仍不利于直接MT。
**3.3 安全性结局**
两组在90天死亡率和症状性颅内出血（sICH，根据欧洲协作急性卒中研究[ECASS] II标准）的发生率方面均无显著差异。IPW调整后，直接MT组和IVT+MT组的sICH发生率分别为5.8%和5.7%。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，在此次针对延长时间窗前循环LVO患者的目标试验模拟中，就90天功能独立（mRS 0-2）而言，直接MT并未被证明不劣于IVT+MT联合治疗。此外，MT前给予IVT与更高的成功再通率相关。两组在安全性（死亡率和sICH）方面无差异，尽管直接MT组有死亡率更高的趋势。研究人员选择非劣效性设计是基于MT和IVT在延长时间窗内各自的有效性以及临床实践指南。结果支持对经过选择的卒中患者在延长时间窗内采用IVT和MT联合治疗。与早期时间窗的研究类似，联合治疗带来了更高的再通率，这可能有助于功能预后。研究强调了基于灌注影像进行患者选择在延长时间窗内的重要性。研究还指出，使用替奈普酶可能带来更好的结局，但本研究中所有患者均使用阿替普酶。本研究的优势包括目标试验模拟设计减少了选择偏倚、基于大样本队列、使用明确的灌注不匹配标准以及进行了多变量调整和亚组分析。局限性包括：IPW前两组存在基线差异（如直接MT组发病至治疗时间更长、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分[ASPECTS]评分较低），尽管IPW后平衡且调整了相关时间指标，但仍可能引入偏倚；纳入了醒后卒中患者增加了异质性；各中心灌注影像采集和分析协议不一；缺乏使用替奈普酶的数据；治疗决策可能因中心而异。
结论部分翻译如下：在延长时间窗内存在可挽救组织证据的前循环LVO所致AIS患者中，直接MT并不优于IVT+MT联合治疗，且IVT+MT治疗与更高的成功再通率相关。该研究表明，通过灌注神经影像学选择的延长时间窗患者，可以有效地且安全地接受两种治疗。
