《European Journal of Neurology》：Pharmacological Treatment of Cerebellar Ataxia in Pediatric Ataxia-Telangiectasia: A Systematic Review
摘要：共济失调-毛细血管扩张症（Ataxia-Telangiectasia，AT）以进行性小脑性共济失调、眼球运动失用、免疫缺陷及癌症易感性升高为特征，目前尚无疾病修饰治疗手段。本系统评价旨在评估针对儿童AT患者共济失调症状的药理学干预措施的疗效与安全性。研究人员系统检索了MEDLINE、Scopus、Web of Science及ClinicalTrials.gov截至2025年12月的文献，纳入研究对象为经基因确诊的≤18岁AT患者，研究类型包括随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）及单臂干预性研究。最终纳入13项研究（3项RCT、10项单臂试验），共314例受试者（平均年龄10.87岁）。干预措施涵盖倍他米松、红细胞包裹地塞米松磷酸钠（erythrocyte-encapsulated dexamethasone sodium phosphate，eDSP）、烟酰胺核糖（Nicotinamide Riboside，NR）、亮氨酸衍生物及金刚烷胺。结果显示：倍他米松可短暂改善共济失调评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia，SARA）及国际协作共济失调评定量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS）评分，但存在剂量依赖性全身毒性；eDSP耐受性良好，但Ⅲ期试验未显示总体疗效，亚组分析提示6~9岁儿童可能获益；NR补充剂在开放标签研究中可改善SARA及AT神经系统检查量表工具包（AT Neurological Examination Scale Toolkit，AT-NEST）评分；亮氨酸衍生物结果不一致；金刚烷胺对合并锥体外系症状的患者显示出获益。当前证据反复呈现“开放标签研究结果积极但Ⅲ期试验阴性”的模式，其转化缺口源于方法学局限性，包括样本量小、人群异质性高及结局指标不统一；疾病的非线性进展及年龄依赖性治疗反应进一步增加了试验设计难度。总体而言，现有证据尚不足以指导临床实践。
1 引言
共济失调-毛细血管扩张症（AT）是一种罕见的常染色体隐性遗传多系统疾病，以显著的进行性神经退行性变为核心特征，通常于儿童早期起病。该病由11q22.3染色体上的ATM基因双等位致病性变异所致，ATM基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶参与电离辐射、氧化应激及烷化剂诱导的双链DNA断裂应答等多种细胞进程。ATM蛋白广泛的生物学功能决定了AT显著的临床异质性与多系统受累特征：ATM活性缺失会破坏DNA损伤应答通路及细胞周期检查点调控，最终导致细胞基因组不稳定性，这一分子功能紊乱既是进行性神经功能恶化的基础，也介导了疾病的全身表现。进行性小脑萎缩是AT的标志性神经学特征，患儿通常在2~5岁（已达成正常发育里程碑）时出现小脑性共济失调，典型表型中约10岁丧失独立行走能力，常伴随进行性感觉运动轴索神经病；但疾病进展存在高度变异性，基因型-表型相关性虽逐渐被认识但仍未完全明确。除小脑功能障碍外，AT的神经表型还涵盖广泛的运动障碍谱系，包括肌张力障碍、手足徐动症、肌阵挛、震颤，部分患者第二或第三个十年可出现帕金森综合征，其中肌张力障碍常是最致残的症状之一；眼球运动失用、斜视及构音障碍进一步增加了临床异质性。残余ATM激酶活性与较轻的疾病表型相关，此类患者起病晚、进展慢、生存期长，且肌张力障碍可偶尔取代小脑性共济失调成为核心表现。尽管AT病理生理机制研究已取得进展，但其神经系统症状的治疗仍以对症支持为主。过去二十年间，研究者探索了靶向AT相关神经退行性变分子通路的药理学策略，包括抗氧化损伤及改善线粒体功能障碍等方向，但尚未有系统评价对儿童AT患者的相关证据进行整合。儿童期是神经退行性变进展最快的阶段，6~10岁期间下降速度加快，因此可能是干预的最佳窗口。本系统评价旨在通过标准化临床量表评估，明确针对儿童AT患者神经系统症状的各类药理学干预措施的疗效与安全性。
2 方法
2.1 方案注册
本系统评价遵循《Cochrane干预措施系统评价手册》提出的干预性系统评价方法学标准开展，研究方案已于2025年11月6日在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）完成前瞻性注册（注册号：CRD420251184721）。鉴于研究性质，无需伦理审批，且未纳入患者可识别数据，无需获取书面知情同意。
2.2 研究识别与筛选
研究筛选分为三个连续阶段：首先构建预设检索策略，在选定的科学数据库及注册平台中检索潜在相关研究；其次去重后对剩余记录的题名与摘要按预设纳入排除标准进行初筛；最后对初筛合格的文献获取全文进行复筛，从所有符合标准的文献中提取数据。
2.3 检索策略
检索覆盖MEDLINE（via PubMed）、Scopus、Web of Science三大生物医学健康领域电子数据库，检索策略遵循Cochrane手册原则，在保证可行性的前提下最大化灵敏度；同时手动检索所有纳入研究的参考文献列表以补充相关文献，并检索美国国立卫生研究院临床试验注册库（ClinicalTrials.gov）以获取正在进行或未发表的试验。检索时间范围为建库至2025年12月22日，不设发表年份限制。各数据库采用统一概念框架的检索式：(“Ataxia Telangiectasia” OR “Ataxia-Telangiectasia” OR “Hereditary Ataxia” OR AT OR A-T) AND (“Treatment” OR “Therapy” OR “Drug” OR “Pharmacological” OR “Medication”) AND (“Safety” OR “Efficacy” OR “Improvement”)；ClinicalTrials.gov采用“Ataxia Telangiectasia”联合干预相关关键词(“drug” OR “pharmacological”)进行检索。
2.4 研究纳入排除标准
初筛前两名独立研究者先对50条随机记录进行预校准，确保纳入标准应用一致性及评估者间信度充足。纳入标准为：①人群：经临床与基因共同确诊的≤18岁儿童及青少年AT患者；②干预：任何针对神经系统症状或旨在延缓神经进展的治疗，包括药物、膳食补充剂或康复方案；③对照（如有）：安慰剂、标准对症治疗、常规护理、无治疗、历史对照、基线前后对照或其他活性干预；④结局：采用验证后临床量表（如ICARS、SARA或其他验证的神经系统结局指标）报告标准化神经功能评估的研究；⑤研究设计：RCT、非随机对照试验、前瞻性或回顾性队列研究、纵向观察性研究、病例对照研究及报告≥3例受试者的病例系列；⑥英文同行评审出版物。排除标准为：①纳入>18岁受试者且未单独报告儿童数据的文献；②纳入其他遗传性共济失调且未单独报告AT特异性数据的文献；③未采用验证临床量表报告标准化神经功能评估的文献；④单病例报告；⑤动物或体外研究；⑥灰色文献、叙述性或系统性评价、社论、信件、会议摘要或其他未发表材料；⑦非英文文献；⑧无明确干预时长或随访周期的文献。对混合人群研究（如同时纳入儿童与成人、AT与其他共济失调），仅当儿童AT亚组数据单独报告或可联系作者获取时才判定为合格。
2.5 数据提取
两名研究者采用基于PICOS框架（人群、干预、对照、结局、研究设计）的标准化预测试数据提取表独立提取数据，提取变量包括：研究特征（作者、发表年份、国家、研究设计、资助来源）；人群特征（样本量、年龄范围、性别分布、AT基因确诊情况、基线疾病严重程度）；干预特征（干预类型、治疗方式、剂量、频率、疗程、给药途径）；对照特征（对照组类型、样本量、基线特征）；结局指标（主要及次要神经学结局、评估工具及验证量表、评估时间点、临床意义改变定义）；结果（神经学结局主要发现、报告的效应量、精确度指标、统计学显著性）；安全性与耐受性（不良事件、严重不良事件、因不良事件退出情况、耐受性评估）；随访（随访时长、失访率）。研究人员仔细核查所有纳入研究以避免受试者及结局重复计数，必要时联系通讯作者获取缺失或不完整数据。
2.6 偏倚风险评价
两名研究者独立进行偏倚风险评估：针对RCT采用Cochrane偏倚风险工具修订版（RoB 2），评价随机化过程、偏离预定干预、结局数据缺失、结局测量及结果报告选择5个领域的偏倚风险，每个领域评为“低风险”“有些担忧”或“高风险”，并按工具算法得出总体偏倚风险判断；针对无对照组的单臂开放标签干预及前后对照研究，采用美国国家心肺血液研究所（NHLBI）前后对照（无对照组）研究质量评估工具，根据方法学局限的数量与严重程度将总体质量评为“好”“一般”或“差”。研究者分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位研究者。
3 结果
3.1 检索结果
系统检索共识别5916条潜在相关记录，去重后4965条唯一记录进入题名摘要初筛，147篇文献进入全文复筛，其中3篇因无法获取全文被排除，最终13项研究符合全部标准纳入分析。由于纳入研究设计及干预措施可比性差（仅3项RCT分别评估不同治疗）、方法学异质性高、结局指标及随访时长差异大，无法进行Meta分析，因此采用叙述性合成方式总结结果。
3.2 纳入研究的一般特征
纳入研究发表于2008—2024年，包括3项RCT与10项单臂开放标签干预研究，共纳入314例受试者（中位每项研究10例）。可获得年龄数据的298例受试者加权平均年龄为10.87岁，所有受试者均≤18岁，男女比例分别为55.4%（165/298）与44.6%（133/298）。研究地域分布广泛：12项为单中心研究（意大利6项，德国、挪威、荷兰、以色列、伊朗、日本各1项），1项为多中心跨国RCT。单臂研究干预包括口服倍他米松（n=4）、eDSP（n=2）、NR（n=2）、乙酰-DL-亮氨酸（Acetyl-DL-Leucine，ADLL，n=1）及硫酸金刚烷胺（n=1）；3项RCT分别以安慰剂为对照，评估口服倍他米松、eDSP及N-乙酰-L-亮氨酸（N-Acetyl-L-Leucine，NALL，交叉设计）的疗效。各研究主要结局均为神经系统症状疗效，采用多种神经评定量表评估，随访时长最短10天、最长48个月（中位6个月），次要结局主要为安全性与治疗相关不良事件。
3.3 提取变量
纳入研究的主要结局为小脑性共济失调相关神经系统症状的变化，均采用标准化验证临床量表系统评估，最常用的工具包括ICARS、SARA、AT-NEST及脊髓小脑性共济失调功能指数（Spinocerebellar Ataxia Functional Index，SCAFI）；主要次要结局为安全性与治疗相关不良事件评估。
3.4 药理学治疗的神经疗效
3.4.1 皮质类固醇
口服倍他米松是纳入研究中被探索最多的干预措施，多项研究显示短期递增剂量口服给药可带来短暂但有显著统计学意义的神经功能改善，表现为SARA与AT-NEST评分降低。一项纳入6例患者的试点研究显示，0.1 mg/kg/d的10天疗程即可改善神经症状；后续同一团队的研究对6例应答患者采用更低剂量（0.01与0.03 mg/kg/d，分别为既往剂量的10%与30%）的两个20天疗程，结果显示所有患者在较高剂量下SARA评分显著改善，较低剂量时已可见临床获益，且糖皮质激素诱导亮氨酸拉链（Glucocorticoid Induced Leucine Zipper）表达被识别为潜在的临床应答生物标志物。一项多中心观察者盲法研究显示，9例患者接受0.001、0.005、0.01 mg/kg/d三个递增剂量治疗，4例在0.005 mg/kg/d时获益，仅1例在更高剂量时额外获益，最低剂量无效。一项多中心双盲随机安慰剂交叉对照试验纳入13例儿童AT患者，结果显示倍他米松使ICARS总分在意向治疗人群中降低中位数13分、符合方案人群中降低16分（共济失调症状中位数百分比下降分别为28%与31%）。一项为期2年的长期低剂量（0.02 mg/kg/d）研究显示，6例患者中5例初始出现短暂改善，但2年治疗后仅1例维持改善，其余4例神经评分恶化。所有研究中神经改善均在停药后消退。
红细胞包裹地塞米松磷酸钠（eDSP）是一种新型给药系统，可实现每月静脉输注后地塞米松缓慢释放约4周，从而避免每日激素使用的不良反应。一项纳入22例儿童AT患者（平均年龄11.2±3.5岁）的Ⅱ期开放标签试验显示，每月eDSP输注6个月可使ICARS评分显著降低，意向治疗人群平均降低4分、符合方案人群平均降低5.2分，同时Vineland适应行为量表（Vineland Adaptive Behavior Scales，VABS）评分在3个月与6个月时均显著改善；研究观察到患者间地塞米松磷酸钠红细胞包封率存在较大差异，更高输注剂量对ICARS评分下降的积极影响明显，且神经功能受损较轻的患者改善更显著。一项纳入4例患者的19个月延长研究提示eDSP可能延缓疾病自然进展，持续的神经应答与良好的安全性特征得到确认。然而，ATTeST研究（一项在12个国家22个中心开展的Ⅲ期多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入176例≥6岁且保留自主行走能力的儿童，175例至少接受1次治疗）显示，治疗6个月后改良ICARS（modified ICARS，mICARS）平均评分与安慰剂相比无显著差异，低剂量组（约5~10 mg）与高剂量组（约14~22 mg）的最小二乘均值差分别为-1.37（95%CI：-2.932~0.190）与-1.40（95%CI：-2.957~0.152，p=0.0765）。预设亚组分析显示，6~9岁接受高剂量eDSP的儿童mICARS平均评分较安慰剂显著降低（最小二乘均值差-2.79，95%CI：-5.090~-0.480，名义p=0.0185），ICARS评分同样显著降低（最小二乘均值差-4.55，95%CI：-8.478~-0.628，名义p=0.0236）。研究者强调神经退行性疾病的治疗在神经元发生显著损伤前的疾病早期往往更有效，未来AT随机试验应按年龄分层并在各年龄组内保证足够把握度。
3.4.2 烟酰胺核糖（NR）
一项开放标签概念验证研究对24例AT患者（平均年龄12.5岁，范围6~25岁）给予每日NR治疗4个月，结果显示SARA评分平均改善1.1分（95%CI：0.4~1.9，p=0.006），AT-NEST评分平均改善2.9分（95%CI：0.6~5.2，p=0.02）；NR治疗还与免疫缺陷患者血清免疫球蛋白G浓度升高相关。后续一项单臂研究对25例患者（平均年龄14.9岁，范围6~34岁）给予18个月NR治疗，同样观察到协调分项与眼球运动改善，SARA评分平均改善1.3分（95%CI：0.3~2.3，p=0.02），AT-NEST评分平均改善3.9分（95%CI：1.9~5.9，p<0.001）。两项研究中停药后神经状态均恶化，评分回归基线或更差水平，ICARS评分治疗前后无显著变化。
3.4.3 亮氨酸衍生物（ADLL与NALL）
ADLL与NALL是已被探索用于小脑性共济失调症状治疗的修饰氨基酸。一项开放标签研究对6例AT患者（年龄6~18岁）给予ADLL 3 g/d治疗1周后改为5 g/d治疗3周至1年，结果显示SARA总分平均值从基线22.1（SD 5.88）降至治疗1个月后18.0（SD 5.39，p=0.0028）；所有患者均存在注视维持缺陷，3例存在中枢性位置性下跳性眼震，治疗1个月后眼震平均慢相速度从5.57°/s改善至4.7°/s（p=0.046），但SCAFI评分在该人群中敏感性较差。与之相反，一项随机双盲安慰剂对照交叉试验对16例AT患者（平均年龄9.8±3.5岁）给予NALL（药理活性更高的对映体）治疗6周，结果显示与安慰剂相比SARA评分、SCAFI-9孔插板试验（9-hole peg test）、SCAFI-8米步行时间（8-m walking time）均无显著差异，儿童自评与家长代评的身体健康评分也无显著变化。
3.4.4 金刚烷胺
一项开放标签研究对17例AT患者（平均年龄12.6±6.2岁，范围3~25岁）给予金刚烷胺5 mg/kg/d（最大200 mg/d）治疗8周，结果显示复合AT评分平均改善29%，从基线76.47降至治疗后54.94，步态、姿势、上肢协调及言语等多领域均观察到改善。
3.5 不良事件
口服倍他米松诱导剂量依赖性不良反应，范围从轻度到重度，包括上呼吸道感染与中耳炎易感性升高、代谢紊乱（体重增加、胆固醇与甘油三酯升高）、眼部或全身性高血压，更高剂量与更长疗程下不良反应更明显，是该类人群长期激素使用的重要限制因素。eDSP治疗期间多数受试者报告类固醇相关不良反应与易激惹，但红细胞包裹递送系统的设计旨在最小化全身类固醇暴露及相关毒性；ATTeST试验中低剂量组91%、高剂量组88%、安慰剂组86%的受试者发生治疗 emergent不良事件，大多数为轻中度。NR、ADLL、NALL及金刚烷胺治疗者的不良事件主要为轻中度胃肠道症状，包括恶心、腹部不适与一过性腹泻。各研究治疗中断率较低（每项研究中位0~1例），eDSP延长随访研究中中断率较高主要与COVID-19疫情相关的知情同意撤回或提前终止治疗有关，与不良事件关联极小。
3.6 质量评价
采用适配研究设计的验证工具进行偏倚风险评估：10项单臂开放标签干预研究采用NIH前后对照（无对照组）研究质量评估工具，其中2项质量为差，其余8项为中等；3项RCT采用RoB 2工具，1项低风险，2项“有些担忧”，偏倚担忧主要来源于潜在偏离预定干预与随机化流程报告不完整。单臂研究的常见方法学局限包括样本量小、无对照组、未设盲、随访时间短；RCT的主要局限包括疗程短且剂量可变、潜在遗留效应。
4 讨论
本系统评价更新了儿童AT患者小脑性共济失调药理学治疗的疗效与安全性证据。所有纳入研究均发表于近二十年，反映了儿科罕见神经疾病靶向治疗策略的研究热度上升，但证据基础受限于大量小样本、单臂、开放标签研究及显著的方法学异质性，限制了结论的强度与普适性。13项研究中仅3项为RCT，其余10项为单臂开放标签干预研究；根据GRADE框架，非随机干预研究因缺乏随机化与对照组，初始即被评定为低确定性证据，存在混杂、选择偏倚与实施偏倚的高风险。单臂试验在估计比较有效性时面临独特挑战，包括效度、信度与统计效能不足，且无法区分治疗效应与自然疾病波动、回归均值或安慰剂反应；本研究偏倚风险评估印证了这一问题：10项单臂研究中8项为中等质量、2项为差质量，3项RCT仅1项为低风险。所有研究的共同方法学局限包括样本量小（每项研究中位10例，总n=314）、未设盲、结局指标异质性高、随访时长差异大（10天~48个月），这与罕见病研究的普遍挑战一致——分散的小患者群体与潜在临床异质性使得稳健研究设计难以实施。值得注意的是，代表最高质量证据的3项RCT一致显示比开放标签研究更温和或阴性的效应，这一模式与更广泛证据中“高风险或不明偏倚风险的试验往往产生更大的治疗效应估计”的结论一致，凸显了谨慎解读开放标签发现的必要性，也强调了需要把握度充足的对照试验来确立AT的治疗效果。
具体到干预措施，包括口服倍他米松与eDSP在内的糖皮质激素是研究最充分的类别。倍他米松在多研究中显示神经症状的短暂临床获益，但这些改善在停药后一致消退，且显著的剂量依赖性全身毒性限制了长期给药的可行性；更关键的是，大多数倍他米松研究缺乏安慰剂对照数据，无法明确排除疾病自然波动或安慰剂效应的影响，这一局限在AT的非线性进展背景下尤为突出——该疾病病程以快速神经恶化期与稳定期交替为特征。为改善糖皮质激素安全性与耐受性，eDSP作为替代递送方案被开发，旨在实现长期治疗的同时最小化全身毒性；早期研究提示潜在获益信号，尤其在基线神经功能受损较轻、红细胞药物装载优化的患者中，但这些结果来自小样本无对照研究，必须谨慎解读。规模最大的ATTeST Ⅲ期试验未在改良意向治疗人群中证实总体疗效，但预设亚组分析提示6~9岁接受高剂量eDSP的儿童可能获益，这一发现与“疾病早期敏感窗口”假说吻合，但需要在把握度充足、按年龄分层的试验中验证。值得注意的是，后续NEAT Ⅲ期试验（NCT06193200）同样未达到主要终点（平均RmICARS差值-1.30，p=0.0851），导致开放标签延长项目（NCT06664853）终止。NEAT试验的阴性结果（尽管采用严格的双盲安慰剂对照设计）引发了关于传统RCT方法学是否适用于进展异质性的罕见神经退行性疾病的重要思考：首先，两次给药间隔21~30天的评估周期可能不足以捕捉短暂的神经功能改善，早期开放标签研究采用的每周或每两周评估对神经状态的短期波动更敏感；其次，Ⅱ期研究已证实的患者间地塞米松红细胞包封率的显著异质性，可能引入了药代动力学异质性，稀释了意向治疗分析中的治疗效应；第三，AT的非线性进展（快速恶化期与稳定期交替）对固定终点的平行组设计提出了根本挑战。近期针对常染色体隐性小脑性共济失调的试验设计模拟研究显示，采用非线性混合效应模型的纵向建模方法较标准治疗末分析的把握度显著提升（88% vs 36%），延迟启动设计也可能为罕见神经退行性疾病提供优势，允许所有患者接受治疗同时保持检测治疗效应的能力。这些方法论思考提示eDSP Ⅲ期试验的失败可能反映了该人群传统RCT设计的局限，而非疗效无效的确凿证据，尤其是考虑到多项研究中年轻患者一致的获益信号。临床前与临床研究显示eDSP可调节ATM基因剪接，产生包含激酶功能必需结构域的转录变体mini-ATM或ATMdexa1，提示eDSP还可能通过影响DNA修复与基因组稳定性发挥分子效应；年轻患者中mini-ATM水平与ICARS总分改善的相关性支持该变体诱导可能有助于延缓神经退行性进展，但这些机制观察仍处于初步阶段，需在更大规模对照研究中验证。eDSP的耐受性特征在各研究中表现良好，ATTeST延长研究中99%的长期治疗受试者仅经历轻度不良事件，未出现长期糖皮质激素使用相关的典型不良反应。
除糖皮质激素外，靶向AT关键分子通路的其他治疗策略也逐渐涌现。NR靶向NAD+耗竭与细胞能量代谢，两项开放标签研究显示SARA与AT-NEST评分改善，但缺乏对照组且停药后获益消退限制了因果推断；SARA/AT-NEST改善与ICARS评分无变化的矛盾，引发了对结局指标敏感性及治疗效应跨评估工具一致性的疑问，这一担忧也延伸至本综述的更广泛证据基础——若无安慰剂对照数据，无法确定观察到的改善是真实药理效应还是自然疾病波动、回归均值或安慰剂反应。一项正在进行的随机安慰剂对照试验（NCT06324877）正在评估NR在AT中的疗效，有望提供所需的对照数据。
类似地，亮氨酸衍生物的结果喜忧参半：单臂ADLL研究显示治疗4周后SARA评分降低；NALL的小型RCT在16例儿童AT患者中未显示6周治疗对SARA或SCAFI评分的显著获益。2025年MDS年会公布的IB1001-203 Ⅱ期研究（NCT03759678）初步结果显示，12例AT患者接受1年NALL治疗后SARA评分较基线平均降低2.25分；2026年1月IntraBio宣布NALL治疗AT的关键Ⅲ期IB1001-301试验达到主要终点，与安慰剂相比神经功能出现统计学显著改善，NALL此前已获FDA批准用于尼曼-匹克病C型的神经系统表现。若经同行评审发表证实，这些发现将代表潜在突破，但在研究方法、效应量与安全性数据完全披露前，应谨慎看待这些未发表数据。
除疗效考量外，亮氨酸衍生物在AT患者中的长期安全性特征值得仔细评估。亮氨酸是雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）信号通路的强效激活剂，这一特性在AT中尤其相关——患者因ATM介导的肿瘤抑制缺陷已存在显著升高的癌症风险。尽管治疗用亮氨酸衍生物在体内的mTORC1激活程度尚未确定，且对映体形式（L- vs D-亮氨酸）可能影响该效应，但理论上在本身癌症易感人群中加剧mTORC1驱动的致癌信号传导的担忧，值得在长期安全性研究中系统调查。未来AT亮氨酸衍生物试验应纳入癌症监测方案，并考虑监测mTORC1通路生物标志物。
其他干预方面，金刚烷胺仅在一项开放标签研究中被评估，治疗8周后复合AT评分改善29%，但该复合评分整合了ICARS、异常不自主运动量表与统一帕金森病评定量表，可能主要反映对帕金森样症状的效应而非小脑性共济失调的直接改善；且缺乏对照组、样本量小（n=17）、随访时间短，严重限制了这些发现的可解释性。
值得注意的是，本系统评价未识别出评估三庚酸甘油酯的研究，这是一种通过补充三羧酸循环中间产物纠正线粒体功能障碍的生酮奇数链甘油三酯。Lynch等近期发表的2a/b期随机安慰剂对照剂量递增试验纳入31例4~37岁（中位16岁）AT患者，显示鼻上皮细胞死亡这一主要结局显著改善（平均差值-9.7%，95%CI：-16.0~-4.6），同时SARA运动功能分项（平均差值-5.8，95%CI：-10.4~-1.2）、ICARS步态分项（平均差值-0.5，95%CI：-0.9~-0.1）、精细运动障碍分项（平均差值-2.7，95%CI：-4.3~-1.1）及言语清晰度（平均差值-12.8，95%CI：-21.2~-4.3）均显著改善；不良事件包括胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻），38%受试者需要将剂量限制在总热量摄入的20%。该试验是首个证实靶向线粒体功能障碍的代谢干预在AT中有效的把握度充足的安慰剂对照研究，但因未单独报告儿童受试者的疗效与安全性结局，未被纳入本系统评价。
研究间结局指标的异质性是证据合成的重要障碍。纳入研究使用的大多数定量临床共济失调量表是在比AT进展更慢的人群中验证的：例如ICARS主要在成年与青少年局灶性小脑病变或脊髓小脑性共济失调患者中验证，应用于儿科人群时可能低估疾病严重程度，尤其是已丧失独立行走能力的患者；ATTeST研究中使用的mICARS虽缩短了评估时间，但省略了眼球运动域与多个运动分项，尽管获得监管接受但仍处于验证阶段；SARA最初在弗里德赖希共济失调中验证，在AT中可能效度有限；AT-NEST虽然在成人AT中显示出良好信度，但复杂度高、评估耗时长，可能降低其在儿科临床试验中的可行性。NR研究中SARA/AT-NEST改善与ICARS无变化的矛盾，正是结局指标选择可能影响治疗疗效结论的典型例证。
发表偏倚也可能影响了现有证据，偏向报告阳性或短暂结果的研究，而未充分呈现阴性发现；多项早期研究二次随访数据的不完整发表，进一步限制了评估治疗应答长期有效性与持久性的能力。
未来试验应优先考虑年龄分层以捕捉年轻患者的潜在“敏感窗口”，结合客观生物标志物与临床量表，并考虑更适合进展异质性罕见神经退行性疾病的适应性或延迟启动设计。包括基因治疗与反义寡核苷酸在内的创新治疗策略为纠正ATM基因缺陷提供了可能，但中枢神经系统靶向递送与长期可持续性仍是重大挑战。针对AT作为氧化应激疾病的新型策略（如三庚酸甘油酯）代表了靶向线粒体功能障碍的有前景的方向。鉴于ATM在DNA修复、细胞周期调控、氧化应激应答与线粒体功能中的多面作用，最终可能需要结合对症、代谢及潜在基因矫正策略的综合治疗方案，以应对AT复杂的病理生理学机制。
5 结论
本系统评价表明，目前支持儿童AT小脑性共济失调药理学治疗的证据仍不足以指导临床实践，尚无干预措施在把握度充足的对照试验中证实持续疗效。开放标签研究结果积极但Ⅲ期试验阴性的反复模式（如eDSP与亮氨酸衍生物）凸显了转化缺口，亟需方法学创新，包括按年龄分层的研究设计、客观生物标志物及能够解释疾病非线性进展的分析方法。在获得更稳健的证据之前，治疗决策应个体化，在这一脆弱人群中平衡潜在的短期获益与毒性及理论风险。
