《European Journal of Pain》：Utility of Vibration Perception Thresholds as a Biomarker of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis
化疗诱导周围神经病变（CIPN)是一种常见、致残且限制治疗的不良反应，见于多种癌症化疗药物。目前尚缺乏金标准诊断标准，也缺乏被广泛接受的早期准确识别CIPN的方法。振动感知阈值（VPT)反映大纤维神经功能，已被提出作为CIPN的潜在生物标志物。
研究人员开展了一项预先注册的系统综述与荟萃分析，检索PubMed、EMBASE、Scopus、CENTRAL和Web of Science数据库，时间跨度从建库至2024年11月。主要结局为神经毒性化疗后与基线/对照组相比VPT的变化。研究方案注册于PROSPERO，编号CRD42024584611。
最终纳入31项研究，涉及1635名参与者。化疗后手部VPT呈中至大幅度增加（合并SMD=0.75，95% CI [0.52, 0.97]），足部VPT亦呈中至大幅度增加（SMD=0.69，95% CI [0.50, 0.88]）。手部效应异质性（I2=77.10%）高于足部（I2=69.10%）。荟萃回归显示，紫杉烷与铂类药物联合治疗较单一用药产生更大的VPT增幅。仅少数研究（n=5）专门在确诊为CIPN的患者中调查VPT变化，这限制了评估其作为生物标志物效用的能力。
该研究表明化疗后VPT（敏感性丧失）呈一致性增加。未来研究应采用明确的CIPN诊断标准，开展CIPN患者与非CIPN患者的比较分析，并进行纵向测试以确定VPT作为早期神经毒性生物标志物的价值。该综述显示VPT在化疗后呈一致性恶化，合并效应量为中等。手部和足部均观察到相似变化，且紫杉烷与铂类药物联合治疗与手部振动感知更大程度恶化相关。这些发现共同支持VPT作为一种有前景的客观测量手段，可用于评估周围神经毒性，其中手部测试可能为评估提供实用且敏感的检测位点。
**1 引言**
化疗诱导周围神经病变（CIPN)是多种一线癌症化疗药物（包括铂类化合物、紫杉烷类和长春新碱类）的常见且常致残的不良反应。该神经病变通常呈"手套-袜套"样分布，症状包括感觉异常、麻木、灵巧度下降和神经病理性疼痛。约30%-40%接受神经毒性化疗药物治疗的患者在治疗结束后6个月仍存在CIPN。尽管CIPN患病率较高，目前尚无预防性干预措施，也缺乏针对CIPN症状的有效治疗方案。因此，CIPN的发生常需降低化疗剂量/给药频率或更换为神经毒性较低的化疗药物，这可能削弱计划的癌症治疗效果。早期识别CIPN对于及时调整治疗方案以限制进一步神经毒性至关重要。
目前CIPN的检测依赖于患者报告的症状，有时通过结构化问卷评估。这可辅以临床检查寻找CIPN体征，包括轻触觉和本体感觉测试、音叉振动测试以及肌腱反射检查。这些方法虽相对简便且广泛应用，但对神经病变的早期变化往往不敏感，意味着CIPN患病率可能被低估。在研究环境中，常采用更规范的定量感觉测试（QST)，涉及在严格控制条件下呈现标准化刺激，例如检测温度敏感性和痛阈变化。
QST评估CIPN的一个组成部分是振动感知阈值（VPT)，其反映Aβ快速适应初级传入纤维的功能。VPT通过确定受试者感知振动刺激的最低强度来确定。振动测试快速、相对简便、耐受性好且无创，使其成为常规临床使用的有吸引力的选择。存在多种不同的振动测试方法和技术，如经典校准Rydel-Seiffer音叉或触觉设备。音叉有时也用于临床评估，但通常未校准，仅为标准音叉，提供功能有无的二分类测量。然而，即使校准的Rydel-Seiffer音叉用于研究QST时也存在局限性，主要源于其检测振动感知阈值潜在临床相关变化的低敏感性和地板效应。
VPT在其他周围神经病变（如糖尿病神经病变和酒精相关神经病变）中已知受损。因此，VPT被强调为CIPN的潜在生物标志物，尽管其性能尚未在研究中正式进行综合。本系统综述与荟萃分析旨在量化化疗后VPT变化，检验CIPN患者与非CIPN患者相比变化是否更显著，并探索化疗类型、测试部位、测量方法和患者特征等因素的影响，以评价VPT是否为CIPN的有用预测性生物标志物。
**2 方法**
**2.1 研究方案**
该综述遵循系统综述与荟萃分析首选报告条目（PRISMA)指南。使用PICO（人群；干预；对照和结局）框架确定主要研究概念以构建研究问题。研究问题为"在癌症患者（人群）接受化疗（干预）时，与未接受化疗的个体或自身基线测量（对照）相比，振动感知阈值是否存在差异，且其能否作为化疗诱导周围神经病变（CIPN)的诊断性检测（结局）？" 本综述遵循预先注册的研究方案（PROSPERO 2024 CRD42024584611)。
**2.2 检索策略**
电子文献检索在PubMed、EMBASE、Scopus、Cochrane CENTRAL和Web of Science数据库中进行，时间从建库至2024年11月。检索结合主题词（MeSH/Emtree）和自由词关键词，涉及振动感知和CIPN。检索词包括"chemotherapy-induced neuropathy"、"CIPN"、"peripheral neuropathy"、"neurotoxicity"、"vibration perception threshold (VPT)"、"vibration detection threshold (VDT)"和"vibration testing"等。
**2.3 纳入标准**
人群：纳入诊断为任何类型癌症、正在接受或曾接受化疗的人类参与者。排除未涉及化疗患者群体的研究。
干预：要求报告化疗治疗患者的结局，并提供充分的化疗方案细节（如药物或联合方案）。排除化疗暴露描述不充分的研究。
对照：纳入报告以下对照组的(a)健康年龄性别匹配对照，(b)化疗前的年龄性别匹配癌症患者，或(c)受试者内化疗前基线测量。满足上述至少一项即可，不限制对照类型。
结局：要求使用经过验证的商用振动测试设备评估VPT变化。纳入报告化疗患者VPT随时间变化、CIPN与非CIPN患者VPT差异、或VPT与临床/人口学因素关联的研究。排除未将VPT测量作为结局的研究。
研究设计：纳入随机对照试验、非随机对照试验、前瞻性队列研究、横断面研究和病例对照研究。要求为同行评审的完整文本出版物。排除综述、病例报告、病例系列、会议摘要、专家意见和其他非同行评审或灰色文献。仅纳入英文发表的研究。
**2.4 研究筛选**
所有记录导入Covidence进行去重。两名审稿人独立筛选标题摘要，随后评估全文。分歧通过讨论解决，必要时由第三名审稿人裁定。
**2.5 数据提取**
两名研究人员使用Covidence预设模板提取数据，包括研究特征、参与者人口学、化疗方案、振动敏感性测量方法和结局。必要数据未报告时联系通讯作者获取缺失信息，但均未获得数据。
**2.6 数据合成**
主要结局为化疗前基线至确定化疗后时间点的VPT变化，计算参与者内VPT变化（标准化均数差，SMD）。多时间点测量研究中，选择化疗前最终测量为基线，化疗完成后首次测量（或化疗期间最新测量）为对照。仅提供中期化疗数据时，采用报告的最终测量作为后对照。当研究报告基线变化均值和标准误/标准差时，直接使用这些数值进行荟萃分析。对于未提供基线变化均值和标准误的受试者内比较，从可用的化疗前后均值和标准差计算，假设重复测量间相关系数为0.30，选择保守估计系由于化疗患者结局的异质性。
由于VPT主要在两个不同部位（上下肢）测量，定义了两个共同主要分析：手部评估和足部评估。使用随机效应模型（REML)估计总体SMD。异质性以τ2和I
2汇总。通过逐一剔除分析评估个体研究影响，通过漏斗图推断缺失研究可能性。
化疗类型（铂类、紫杉烷类或联合）对VPT的预测作用进行随机效应荟萃回归分析。使用meta v8.2-1 R包进行分析，提取数据和分析脚本可在OSF获取。
**2.7 质量评估**
两名审稿人独立使用ROBINS-I工具评估非随机研究和ROB-2工具评估RCT的偏倚风险。
**3 结果**
系统检索后遵循既定标准纳入31篇文章。大部分纳入研究为非随机对照试验（n=25，主要为前瞻性队列研究），少数为随机对照试验（n=6）。总计1635名参与者（1567名癌症患者和48名健康对照）被纳入。研究样本量为5-196名患者（中位数48）。最常见的癌症类型为卵巢癌。顺铂是最常用的化疗药物（n=578)，其次为紫杉醇（n=352)、奥沙利铂（n=279)和多西他赛（n=160)。仅一项研究不涉及铂类和/或紫杉烷类化疗方案，研究伊沙匹隆。振动测试使用多种设备；最常见为Vibrameter系列（n=16)。振动测试在医院临床环境中作为患者更广泛癌症治疗和监测的组成部分进行。
对于VPT测量偏倚风险评估，绝大多数研究（30/31)被评为低偏倚风险。然而，由于显著未控制的混杂因素，非RCT和RCT的总体偏倚风险均较高。88%的非RCT（22/25)使用ROBINS-I被评为严重偏倚风险。此外，67%的RCT（4/6)在ROB-2工具中被判定为高偏倚风险。
**3.1 化疗患者VPT变化**
对手部和足部VPT测量分别进行随机效应荟萃分析。估计的合并SMD显示化疗药物对癌症患者手部和足部VPT从中等至大效应。手部VPT变化主要分析中，合并SMD为0.75，95% CI [0.52, 0.97]，存在显著研究间异质性（τ2=0.27; I
2=77.10%; H=2.09)。足部VPT测量合并SMD为0.69，95% CI [0.50, 0.88]，异质性相似（τ2=0.11; I
2=69.10%; H=1.80)。独立z检验显示手部与足部合并SMD差异无统计学意义（Z=0.36, p=0.722)。手部和足部VPT增加表明化疗后患者振动检测能力下降，符合Aβ神经功能受损的发展。
逐一剔除分析的稳健性评估显示，逐一剔除各研究对手部或足部测量的合并效应影响极小。无单个研究改变点估计或置信区间足以影响总体结论。
漏斗图目测显示手部VPT测量中有一项研究的效应大于合并估计。但Egger检验和Begg-Mazumdar检验均未发现显著不对称性。剔除该研究后进行敏感性分析，合并SMD=0.66，95% CI [0.50, 0.82]，效应保持稳健，异质性降低（τ2=0.11; I
2=68.40%; H=1.78)。足部VPT测量的Egger检验和Begg-Mazumdar检验亦均未显示显著不对称性。
多项研究报告化疗患者VPT基线变化因未提供化疗前后患者VPT均值和误差值而未能纳入荟萃分析。Planting等报告顺铂治疗3个月后手部VPT中位值较基线增加。Pronk等显示多西他赛治疗伴或不伴皮质类固醇联合用药均使VPT增加（分别增加50%和20%）。这些发现与荟萃分析结果一致，表明化疗相关VPT增加。
考虑到不同研究使用不同测量设备和振动频率，难以确定标准化合并效应转化为物理刺激检测变化的实际意义。但研究者识别出11个队列均使用Vibrameter在100 Hz频率下进行手部测量，包含221名参与者，加权平均基线VPT为0.76 μm，化疗后VPT为2.56 μm，对应3倍升高。这对应合并SMD为0.58，95% CI [0.43, 0.73]，异质性极低（τ2=0.005; I
2=7.28%; H=1.04)。
**3.2 治疗中期VPT变化的探索性荟萃分析**
大多数研究包含化疗前后以外的多个测量时间点，提供了估计化疗早期对VPT影响和评估早期检测神经病变变化是否可行的机会。为获得一致比较，研究人员进行分析时使用最接近中点的测量；若前后测量与中点等距，则选择较晚测量。
共15项手部研究（总N=349)和15项足部研究（总N=457)符合该探索性分析。结果显示手部（SMD=0.58，95% CI [0.09, 1.07])和足部（SMD=0.38，95% CI [0.28, 0.48])均存在显著合并效应。手部VPT测量异质性较大（τ2=0.80; I
2=78.50%; H=2.15)，有一项高度影响研究；剔除后效应降低但仍显著（SMD=0.31，95% [0.15, 0.47])，与足部效应更一致（足部异质性显著较低）。发现治疗中期效应小于治疗结束时，可能反映神经毒性的累积性质，尤其对于铂类药物，累积剂量与更严重神经病变相关。
**3.3 化疗药物和剂量与VPT变化的关联**
随机效应荟萃回归检验手部VPT测量变化是否因化疗类型而异。以铂类药物为参照，与紫杉烷类药物和铂类紫杉烷联合方案比较。铂类、紫杉烷类和联合治疗均与VPT显著增加相关。铂类化疗对应治疗后振动感知中度恶化。单纯紫杉烷治疗的研究中变化相对较小，而铂类紫杉烷联合治疗的研究中变化较大。相对于铂类参照，紫杉烷效应降低和联合治疗效应增加均达到统计学显著。这表明紫杉烷对振动影响小于铂类药物，而联合方案对振动感知丧失有叠加效应。化疗药物解释约32.71%的研究间异质性，表明化疗药物类别是观察到的跨研究变异的重要贡献因素。
足部VPT测量研究的相同荟萃回归未显示化疗类型对VPT变化的显著调节作用。
多项研究报告化疗剂量对VPT的剂量依赖性效应。Pronk和Postma等均观察到多西他赛和紫杉醇累积剂量增加时VPT升高。Postma比较三个紫杉醇剂量组，最高剂量组（250-300 mg/m
2)显示比较低剂量组（135 mg/m
2)大0.89的标准化均数变化（p=0.03)。van den Bent等证明顺铂累积剂量和每周期剂量强度（70 mg/m
2 vs. 50 mg/m
2)是治疗后VPT的独立预测因素。
Elderson等报告，通过常规神经检查发现的神经病变临床症状通常在顺铂累积剂量约450 mg/m
2时出现（约75 mg/m
2每3周，持续18周）。他们注意到VPT增加可提前6-8周检测到，提示VPT可作为亚临床神经毒性的早期指标。
**3.4 VPT与患者报告结局/神经检查的关系**
多项研究调查VPT与患者报告结局、症状或神经检查发现的关联，结果不一。Kr?ig?rd等发现奥沙利铂治疗后VPT变化与炎性神经病变病因和治疗感觉总评分（INCAT-SS)显著相关，但与神经病变症状评分（NSS)无关。Kokotis等报告VPT变化与神经病变损害评分（NIS)值正相关，Hovestadt等发现顺铂治疗患者VPT变化与患者报告体征症状总分高度相关（r=0.81)。Hershman等发现VPT变化与癌症治疗功能评估-紫杉烷（FACT-Tax)神经毒性分量表纵向关联，包括手麻、脚麻、手痛和总体神经毒性负担。这些发现支持VPT变化与部分CIPN指标（如更高症状负担或更差临床分级）对应。
相反，van der Hoop等报告结果不一。顺铂四个和六个周期后VPT与症状评分相关性不显著，但与体征评分的相关性显著。Szpejewska等发现VPT与NCI CTC评分仅弱相关（r=0.25)，并注意到VPT增加晚于NCI CTC报告的神经病变，且在随访期间恢复至基线。
**3.5 CIPN患者VPT变化**
仅少数研究按患者是否发生CIPN分层报告VPT结局（n=5)。可用数据在设计、报告和CIPN定义方式上异质。Goel等观察到Moderate-to-severe神经病变（2-3级）患者VPT显著高于无或轻度神经病变（0-1级）患者。Kr?ig?rd等报告奥沙利铂治疗后发生神经病变患者（rTNS>5)与未发生者校准音叉评估VPT存在显著差异，但差异在化疗前即存在且治疗后未增加。Marstrand等报告乳腺癌患者（90%接受紫杉烷治疗）CIPN患者VPT高于健康对照，但CIPN与非CIPN癌症患者间VPT无差异。Ferdousi等研究奥沙利铂或顺铂治疗的食管癌患者，发现发生与未发生1级感觉异常患者间VPT无显著差异。Hammond等同样发现多西他赛治疗6个月后CIPN与非CIPN患者中位VPT无显著差异。
仅两项研究提供VPT变化均值及相应误差估计，其余研究使用不一致的结局定义（仅中位/IQR数据）或无基线的治疗后测量，因此无法进行CIPN与非CIPN组VPT变化的荟萃分析。
**4 讨论**
本系统综述与荟萃分析证明振动感知阈值（VPT)在化疗后持续增加（敏感性降低），手部和足部均观察到中等合并效应。手部VPT变化对应振动刺激检测所需振幅约3倍增加——与感觉功能实质性恶化一致。这些发现补充了化疗损害感觉神经功能（包括大纤维）的证据。VPT因此成为有助于评估周围神经毒性的有前景的客观测量。探索性分析显示化疗中期可检测到较小但稳健的VPT效应，这对于在神经病变严重和慢性化之前检测征象的目标是有希望的。
化疗类型调节VPT变化的证据方面，铂类和紫杉烷联合治疗对VPT影响最大，单纯紫杉烷治疗与最小振动敏感性恶化相关。然而该调节作用仅在VPT手部测量时显著，足部测量时不显著。这些手部结果与既往研究一致，即多种神经毒性药物联合增加CIPN发生率和严重程度。不同化疗方案影响差异在手部而非足部检测到的结果，可能源于手部VPT测量敏感性更高，表明手部测试可能更有利于CIPN检测，尽管症状通常更早、更严重且在足部持续时间更长。这与其他作者在鱼际与足背感觉测试中的发现一致。
解释本系统综述和荟萃分析结果的两个关键问题为方法学异质性和CIPN定义不一致（或完全缺乏）。荟萃分析显示振动感知化疗后一致性恶化，但个体研究在癌症类型、既往治疗、累积化疗剂量、方案强度和持续时间等方面差异显著。这些差异导致研究间变异，尽管效应方向一致。VPT测量的偏倚风险相对较低，但总体质量较低。
尽管研究间使用设备存在差异，但它们测量相同的心理物理学构念且在研究中广泛使用。大多数研究使用触觉致动器振动设备，较标准校准音叉具有更高测量精度和变化检测敏感性。这表明尽管个别设备存在差异，VPT跨设备一致增加支持观察到的化疗相关振动敏感性恶化的稳健性。
该领域的第二个重大挑战是缺乏CIPN金标准诊断标准。大多数研究未清楚区分CIPN与非CIPN参与者，区分者依赖不一致标准或非特异性症状如疼痛。许多CIPN患者可能经历麻木、感觉异常或运动功能障碍而无疼痛。此外患者可能因癌症本身而非化疗原因经历疼痛。这导致基于与CIPN无关的疼痛将患者归入CIPN组，或因缺乏疼痛归入非CIPN组即使已发生CIPN。不恰当的分组降低组间差异检测可能性。总体而言，研究数量少、CIPN定义变异和VPT测量方法不一致均限制任何合并结论的强度。缺乏标准化CIPN分类也限制VPT作为生物标志物的有意义的评估，无法定义诊断阈值、敏感性、特异性和最小临床重要差异。当前证据未能建立VPT变化与CIPN存在的一致关系，突显回答该临床重要问题的文献空白。
关于神经毒性化疗对VPT影响的总体结论面临的进一步挑战，来自铂类和紫杉烷类以外化疗药物研究的缺乏。仅一项此类研究符合纳入标准。因此，对于长春新碱类、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米)和抗血管生成药物（如沙利度胺)等其他神经毒性化疗药物存在知识空白。
大多数研究排除标准旨在控制多种混杂因素，无法进行荟萃回归估计这些因素的影响。采用更宽纳入标准的研究未追踪混杂因素或未提供数据。因此这些因素是否影响VPT变化未知。许多这些因素增加CIPN发生风险。此外，癌症本身可能通过直接效应或癌相关副肿瘤抗体导致神经病变和VPT变化，独立于化疗暴露。这是受试者内设计的固有限制。Marstrand是纳入研究中唯一纳入此类比较的，但仍然缺乏术前基线VPT测量限制了该解释的可靠性。
除更好区分CIPN与非CIPN患者、研究其他神经毒性药物外，本综述还揭示大多数研究样本量小、数据可及性差、化疗治疗期间测量次数有限。研究者注意到所有综述论文均未按FAIR原则提供数据。当前可靠、可自行操作的感觉测试（包括VPT测量）开发工作可能为通过持续监测感觉功能实现CIPN早期检测的关键研究提供所需进展。
**5 结论**
本研究是首个对CIPN的QST测量进行系统综述与荟萃分析的研究，证明了这种证据综合方法的可行性和实用性。神经毒性化疗（特别是铂类和紫杉烷类药物)与振动敏感性中等程度降低持续相关，反映大纤维感觉损害。上下肢效应相似，表明两者均为未来研究的有效测试部位。缺乏标准化CIPN诊断标准限制VPT能否作为CIPN早期识别有效生物标志物的结论。未来需要纳入一致性CIPN定义和多种化疗类别的纵向研究来阐明VPT作为CIPN早期检测和监测生物标志物的作用。
