低剂量纳曲酮（Low-Dose Naltrexone, LDN）治疗女性纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome, FMS）的疗效：一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照单中心临床试验（INNOVA研究）

《European Journal of Pain》：Efficacy of Low-Dose Naltrexone in Women With Fibromyalgia Syndrome: A 12-Month Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Single-Centre Clinical Trial (INNOVA Study)

　　

背景：低剂量纳曲酮（Low-Dose Naltrexone, LDN）超说明书用于纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome, FMS）已有十余年，早期小型交叉试验曾提示获益。INNOVA研究旨在评估每日4.5 mg LDN对比安慰剂在女性FMS患者中随访12个月的安全性和对疼痛强度（Pain Intensity）的影响。 方法：共98例女性FMS患者按1:1随机分配至LDN 4.5 mg/d（n=48）或安慰剂（n=50）。主要终点为意向治疗（Intention-To-Treat, ITT）人群基线至3个月时疼痛数值评定量表（Numeric Rating Scale, NRS, 0–10）评分变化。次要终点包括功能损害[修订版纤维肌痛影响问卷（Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQR）]、焦虑抑郁症状[抑郁焦虑压力量表-21项（Depression, Anxiety and Stress Scale-21, DASS-21）]、认知损害[多维主观认知损害调查表（Multidimensional Inventory of Subjective Cognitive Impairment, MISCI）]、残疾程度[世界卫生组织残疾评定量表2.0（World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0, WHODAS 2.0）12项版]、病理性担忧[广泛焦虑量表-7项（Generalised Anxiety Disorder 7-item scale, GAD-7）]及总体变化印象[患者总体变化印象（Patient Global Impression of Change, PGIC）/患者特定变化印象（Patient Specific Impression of Change, PSIC）]，于基线及3、6、12个月评估。同时记录感知治疗分组及安全性。 结果：3个月时LDN组疼痛强度平均降低-0.33分，安慰剂组-0.64分，校正后组间差异0.49（p=0.236, Cohen's d=0.19）。次要终点呈轻微且不一致的变化，应答率亦低且组间无差异（p=0.219–0.954）。探索性分析提示自认为接受LDN者部分指标略有改善但不一致。不良事件多为轻度和一过性，LDN组33例（68.8%）、安慰剂组36例（72.0%）发生，无治疗相关严重不良事件。 结论：LDN耐受性良好，但在疼痛相关结局上未显示出较安慰剂有临床意义的获益，提示需研发更有效的药物治疗方案。 意义说明：本研究为首个评估LDN用于FMS长期疗效与安全性的随机对照试验（Randomised Controlled Trial, RCT）。LDN 4.5 mg作为附加治疗具良好安全性，但在短、长期随访中均未产生对FMS症状有临床意义的改善，进一步质疑其临床应用价值。

INNOVA研究：低剂量纳曲酮（LDN）4.5 mg治疗女性纤维肌痛综合征（FMS）12个月随机双盲安慰剂对照试验的解读

《European Journal of Pain》发表的INNOVA研究是针对低剂量纳曲酮（Low-Dose Naltrexone, LDN）用于纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome, FMS）的首个为期12个月的平行分组随机双盲安慰剂对照临床试验。FMS是一种以广泛性慢性原发痛、情感痛苦及功能残疾为核心表现的慢性原发性疼痛障碍，全球患病率约2.7%，现有FDA批准药物（普瑞巴林、度洛西汀、米那西普兰及舌下环苯扎品）疗效有限且不良反应常见，导致高停药率。LDN（1–5 mg）因理论上的μ-阿片受体短暂阻断及通过 Toll样受体4（Toll-Like Receptor 4, TLR4）拮抗调节小胶质细胞活性、减轻中枢敏化的神经免疫调节机制，近十余年被超说明书用于FMS，但既往证据仅来自小样本、短疗程开放或交叉研究，较大样本平行分组长期RCT证据缺失。为此，研究人员开展此项INNOVA研究以明确LDN 4.5 mg作为常规治疗附加疗法对FMS女性患者疼痛及其他核心症状的长期疗效与安全性。

研究人员自西班牙Parc Sanitari Sant Joan de Déu风湿科招募符合2016年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准的成年女性FMS患者（n=98），按1:1计算机随机分为LDN 4.5 mg/d或匹配安慰剂组，采用置换区组随机化并依生物标志物亚研究分层，由独立药房设盲发药。主要终点为意向治疗（Intention-To-Treat, ITT）人群基线至3个月疼痛数值评定量表（Numeric Rating Scale, NRS, 0–10）变化；次要终点含修订版纤维肌痛影响问卷（Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQR）、抑郁焦虑压力量表-21项（Depression, Anxiety and Stress Scale-21, DASS-21）、多维主观认知损害调查表（Multidimensional Inventory of Subjective Cognitive Impairment, MISCI）、世界卫生组织残疾评定量表2.0（World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0, WHODAS 2.0）12项版、广泛焦虑量表-7项（Generalised Anxiety Disorder 7-item scale, GAD-7）及患者总体变化印象（Patient Global Impression of Change, PGIC）/患者特定变化印象（Patient Specific Impression of Change, PSIC），于基线、3、6、12个月评估；采用线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models, LMMs）分析，应答分析依据IMMPACT标准（≥15%/30%/50% NRS降幅或PGIC"明显"/"非常明显"改善），安全性基于不良事件（Adverse Event, AE）报告。

3 Results

3.1 Participant Flow and Baseline Characteristics

98例随机（LDN n=48，安慰剂 n=50），2例因不符入组标准排除，最终ITT人群96例（LDN n=47，安慰剂 n=49）。平均年龄约52岁，平均FMS病程约8年，92.7%合并至少一种共病（最常见其他慢性疼痛及精神障碍），两组基线特征均衡可比。

3.2 Retention and Adherence

3、6、12个月 retention率分别为82.3%、72.9%、64.6%，组间无差异；药片计数显示LDN组平均依从性87%，安慰剂组84.32%，≥80%依从者分别占68.1%和75.5%。

3.3 Primary and Secondary Outcomes (ITT Population)

主要终点：3个月时LDN组NRS较基线降-0.33，安慰剂组降-0.64，校正组间差0.49（95% CI -0.32 to 1.31; p=0.236; Cohen's d=0.19），无统计学意义。6个月（组间差0.13, p=0.769）和12个月（组间差0.37, p=0.421）亦无差异。次要终点（FIQR、DASS-21、MISCI、WHODAS 2.0、GAD-7）各时间点组间均无显著差异。结论：LDN 4.5 mg作为附加治疗在12个月内对疼痛及FMS相关功能、情绪、认知、残疾、焦虑症状均无优于安慰剂的临床获益。

3.4 Responder Analyses and Baseline Predictors

NRS≥15%改善：LDN 17.0% vs 安慰剂 26.5%（p=0.260）；≥30%为10.6% vs 18.4%（p=0.283）；≥50%为2.1% vs 4.1%（p=0.582）。FIQR≥20%改善：10.6% vs 14.3%（p=0.589）。PGIC/PSIC达"明显"或"非常明显"改善的比例组间无差异（p=0.102–0.966）。需治数（Number Needed to Treat, NNT）/需害数（Number Needed to Harm, NNH）置信区间跨零。探索性基线比较示LDN组内应答者合并精神障碍少等，但多重比较校正后均不显著。结论：按IMMPACT标准的临床应答率在LDN与安慰剂间无差异。

3.5 Per-Protocol Analyses (80% Adherence and Completers)

符合方案集（Per-Protocol, PP；n=69）及完成者集（n=56）分析与ITT一致，主要及次要结局组间无显著差异，应答率仍低且无组间差异。结论：高依从性亚群同样未显示LDN优于安慰剂。

3.6 Safety and Adverse Events

共记录158例次AE（LDN 76，安慰剂 82），分别有68.8%和72.0%受试者发生至少1例AE，多数为轻度（87.3%），无治疗相关严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE；LDN 4例、安慰剂1例均非药物相关）。神经系统紊乱在LDN组略多见（21.1% vs 8.5%, p=0.024），其余AE谱无组间差异。结论：LDN 4.5 mg长期应用耐受性良好，安全性特征与安慰剂相当。

3.7 Perceived Treatment Allocation

受试者感知分组与实际分配无关（χ²=1.493, p=0.222），盲法成功。探索性分层显示自认为接受LDN者部分时间点FIQR及DASS-21评分较低，但效应不一致且多数未通过多重比较校正。结论：盲法维持良好，"相信在用LDN"带来的改善可能反映期望效应而非药效。

讨论与结论总结

本12个月RCT是迄今首个评估LDN用于FMS长期疗效与安全性的平行分组研究。LDN 4.5 mg作为常规治疗附加疗法未能较安慰剂显著降低疼痛强度或改善功能损害、情绪、认知及残疾等次要指标，ITT与PP分析一致，应答率低且组间无差异，仅部分探索性分析提示感知分组与自评改善微弱相关。LDN耐受性好，无治疗相关SAE。结果与前序较小样本交叉阴性试验（Bested等、FINAL试验Bruun等）相符，不支持LDN 4.5 mg单药用于FMS的临床效用，未来应聚焦FMS发病机制探索及多模式整合治疗策略。

5 Conclusion（原文翻译）

在此项为期12个月的随机对照试验中，低剂量纳曲酮（LDN）4.5 mg虽表现出良好的安全性和耐受性，但相较于安慰剂并未显示出降低纤维肌痛综合征（FMS）患者疼痛强度或改善其他核心症状的临床相关效应。上述发现与近期随机对照试验证据一致，不支持将4.5 mg LDN用于FMS的常规治疗。