《The FASEB Journal》：Gene–Environment Interactions in Childhood Asthma: From Prenatal Exposures to Targeted Interventions
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哮喘是影响全球儿童和成人最常见的慢性呼吸道疾病之一。其发病机制由遗传易感性和环境暴露之间的复杂相互作用驱动。研究基因-环境（G?×?E）相互作用对于阐明儿童哮喘个体对环境风险因素反应的调控遗传结构具有重要潜力。本综述系统总结了产前和产后期的环境暴露因素，并分析
哮喘是影响全球儿童和成人最常见的慢性呼吸道疾病之一。其发病机制由遗传易感性和环境暴露之间的复杂相互作用驱动。研究基因-环境（G?×?E）相互作用对于阐明儿童哮喘个体对环境风险因素反应的调控遗传结构具有重要潜力。本综述系统总结了产前和产后期的环境暴露因素，并分析了它们对儿童哮喘风险的独立影响。其次，研究人员从三个角度探讨了G?×?E相互作用在哮喘中的作用：统计交互作用、机制交互作用和表观遗传介导的交互作用。最后，研究人员评估了当前的治疗和干预策略，区分了针对一般人群的既定建议与新兴和探索性方法，并指出了存在的局限性。分析强调，研究G?×?E相互作用是揭示儿童哮喘潜在分子机制的稳健方法。尽管存在技术挑战和关于普适性及异质性的未解决问题，但这种研究策略有望增进对哮喘内型的理解，并推动更有效、基于精准的预防和治疗干预措施的发展。
1 引言
哮喘是最常见的非传染性慢性疾病，全球患病率呈上升趋势，中国儿童哮喘患病率显著增加。哮喘被认为是一种异质性多因素疾病，受遗传和环境因素共同影响。遗传易感性通过全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数百个相关基因位点，主要涉及Th2免疫反应、气道上皮屏障功能等通路。环境暴露包括产前和产后因素，两者通过“双重打击”模型显著增加儿童哮喘风险。基因-环境（G?×?E）相互作用是连接遗传与环境的核心机制，指个体遗传构成调节对环境因素的易感性，而环境暴露可影响基因表达和功能活性。综合分析G?×?E相互作用的时空动态有助于制定精准预防策略。
2 方法学
本研究采用叙述性综述方法，系统综合产前和产后环境暴露与遗传因素在儿童哮喘发病机制中的相互作用及潜在机制。文献检索覆盖2000年1月至2025年12月发表的研究，数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science。检索策略结合主题词和自由词，包含“哮喘”、“基因-环境相互作用”、“产前暴露”、“产后暴露”以及相关暴露和遗传术语。纳入标准聚焦于产前或产后环境暴露、遗传变异及其相互作用对儿童哮喘或喘息表型的影响。排除个案报告、非英文且无译文、无法获取全文的研究。未进行正式偏倚评分，而是基于研究设计、方法严谨性、概念合理性和证据质量进行评估。无需伦理批准。
3 哮喘的病理生理学
哮喘的病理生理基础以慢性气道炎症为核心，导致支气管收缩、气道高反应性和气道重塑。过敏性（Th2-high）哮喘由2型炎症驱动，而非过敏性表型（包括中性粒细胞性、寡粒细胞性和肥胖相关性哮喘）具有不同机制，如炎症小体激活、代谢失调和先天免疫反应改变。气道上皮作为内部与外界环境的界面，表达多种模式识别受体（如Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）等），识别空气污染物、室内过敏原和呼吸道病毒后释放警报素（如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25、IL-33）。这些警报素激活2型天然淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞，分泌IL-4、IL-5、IL-13，导致嗜酸性粒细胞扩张、紧密连接蛋白减少、杯状细胞增生和黏液过度分泌等病理特征。Th2-low哮喘的机制尚不清楚，可能涉及空气污染和微生物 agent 诱导的IL-1β和IL-6信号通路，肥胖相关哮喘则涉及代谢失调和全身炎症。其遗传结构可能与经典Th2通路基因不同。
4 产前和产后环境暴露因素及效应
4.1 空气污染物
空气污染物包括颗粒物（PM）、臭氧（O3）、氮氧化物（NOx）等。产前PM2.5暴露抑制人胚胎干细胞来源肺芽尖祖细胞类器官增殖，破坏近端-远端气道分化，并与妊娠24-36周胎儿肺泡发育阶段哮喘风险增加相关。产后婴儿期PM2.5暴露增加5岁前哮喘风险，高浓度与急性发作严重程度和住院时间延长有关。产前NO2暴露延迟肺泡发育和血管生成，丹麦队列显示母亲孕期NO2每增加8.7 μg/m3，儿童哮喘风险升高。产后早期NO2暴露使哮喘诊断几率增加1.25倍。产前O3可能通过氧化应激影响胎儿肺功能，产后0-2岁是敏感期，O3暴露通过炎症和氧化应激损害肺发育，4-6岁儿童中每2 ppb增加哮喘发作风险31%。
4.2 烟草烟雾
烟草烟雾含尼古丁和焦油等毒物，诱导氧化应激和慢性炎症。产前尼古丁暴露通过胎盘和乳汁传递，导致大鼠后代肺泡腔减小、血管密度下降，并上调α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），引起肺泡隔增厚、胶原沉积和气道分支异常，降低新生儿呼气流量和呼吸顺应性。系统综述表明产后直接烟草烟雾暴露使哮喘住院风险增加85%，喘息风险增加32%。
4.3 有机污染物
有机氯化合物（OC）等持久性有机污染物产前暴露通过芳烃受体激活干扰胎儿肺发育和免疫调节，导致气道狭窄和肺功能受损。挥发性有机化合物（VOC）代谢产物在哮喘儿童尿中显著升高，通过氧化DNA损伤增加哮喘风险。
4.4 无机污染物
产前无机砷暴露破坏胚胎肺组织间充质和内胚层起源的信号通路，导致肺实质硬化和远端气道发育受限，影响儿童肺功能且与母亲砷代谢能力和后代性别有关。产后低水平砷暴露亦增加呼吸道症状风险，机制涉及炎症和氧化应激。
4.5 室内过敏原
屋尘螨（HDM）是主要室内过敏原。产前母体HDM暴露选择性加剧后代肺功能损害，增加哮喘易感性，表现为肺泡巨噬细胞吞噬能力下降、气道炎症加重和Th2细胞因子分泌增加。产后儿童因免疫系统偏向Th2反应且气道狭窄，对HDM更易感。单细胞数据显示HDM过敏儿童外周血单个核细胞中抗原提呈通路异常活跃，HLA-DR和HLA-DP基因表达上调。
4.6 呼吸道病毒感染
呼吸道合胞病毒（RSV）和鼻病毒（RV）是婴幼儿喘息和哮喘急性发作的主要病原体。产前RSV感染可垂直传播至胎儿肺，导致神经滋养因子通路失调，增加出生后再次感染时的气道反应性。产后RSV下呼吸道感染使哮喘风险增加2-12倍，且严重程度与哮喘风险正相关。RV感染见于60%-80%的儿童哮喘急性发作，其严重度与儿童哮喘风险呈剂量-反应关系。
4.7 其他微生物病原体
产前母亲肠道病毒（EV）感染与后代过敏性哮喘风险降低相关，可能促进免疫耐受。产后鼻咽部早期定植莫拉克斯菌、链球菌和流感嗜血杆菌增加下呼吸道感染和5岁时哮喘风险。肺炎支原体和肺炎衣原体感染也与儿童哮喘发作风险显著增加有关。
4.8 母亲营养与代谢
孕期维生素D缺乏与胎儿肺发育受限、2型肺泡细胞分化抑制和表面活性物质产生不足有关，雾化补充维生素D可促进肺成熟。妊娠期糖尿病和高脂饮食引起胎盘炎症、血管生成受损和表面活性蛋白减少，导致胎儿肺发育不良和哮喘风险增加，荟萃分析显示风险比为1.22。
5 哮喘中的遗传学与表观遗传学
GWAS已鉴定多个哮喘易感位点，如染色体17q21区域的ORMDL3和GSDMB基因，与儿童期发病和RV诱发喘息密切相关。IL-33和IL-1受体样1（IL-1RL1）基因多态性与儿科哮喘显著相关，其产物参与警报素信号传导。其他基因如CDHR3、CLEC16A、EFHC1、HLA-DQ、LRRC32、PYHIN1等也被报道与哮喘易感性有关。然而，常见遗传变异仅解释25.6%的遗传力，其余部分可能由表观遗传机制介导。表观遗传指不改变DNA序列的可遗传基因表达变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA调控。产前环境因素可通过激活DNA甲基化和组蛋白修饰，下调FoxP3表达，减少干扰素-γ（IFN-γ）产生，破坏调节性T细胞（Treg）网络，从而促进Th2免疫反应和哮喘发生。表观遗传修饰虽稳定但具可塑性，代表早期暴露的长期效应。
6 哮喘中的基因-环境相互作用
G?×?E相互作用可从三个层面概念化：统计交互作用、机制交互作用和表观遗传介导的交互作用。
6.1 统计交互作用：遗传变异的效应修饰
6.1.1 产前暴露
瑞典BAMSE队列发现携带TNF-α SNPs的儿童，母亲孕期吸烟使早期喘息风险显著升高。PIAMA队列显示ADAM33多态性与母亲吸烟交互影响肺功能。PM2.5和NO2暴露对携带氧化应激相关基因（GSTM1、GSTP1、Nrf2）变异的儿童下呼吸道感染风险放大。母亲孕期锌补充在GSTM1缺失基因型中对肺功能改善更明显。
6.1.2 产后暴露
GSTP1 Ile105纯合基因型儿童在PM2.5和O3暴露后哮喘风险降低，而Val105等位基因携带者风险增加。CDHR3 rs6967330变异使RV感染时哮喘风险增加50%。
6.1.3 累积暴露
英国队列表明IL1RN rs2234678基因型儿童若经历孕期和儿童期二手烟双重暴露，持续哮喘风险增加4.53倍。
6.2 机制交互作用：基因与暴露的功能串扰
6.2.1 病毒-受体相互作用
CDHR3编码蛋白是鼻病毒C（RV-C）的功能受体，rs6967330风险变异增强RV-C结合亲和力。RSV感染上调CX3CR1，促进病毒进入和免疫抑制。
6.2.2 过敏原-受体相互作用
HDM过敏原通过TLR4等模式识别受体激活上皮细胞，释放警报素启动Th2反应。
6.2.3 污染物诱导的信号通路
NO2暴露激活JAK3-STAT6通路，促进Th2分化和气道炎症。
6.3 表观遗传介导的交互作用：环境诱导的可遗传修饰
6.3.1 产前暴露与DNA甲基化
母亲吸烟诱导MYO1G、AHRR和CNTNAP2等基因甲基化改变，烟草烟雾和空气污染还激活NF-κB并降低组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进促炎因子表达。
6.3.2 母亲营养与表观遗传编程
维生素D缺乏通过改变DNA甲基化和抑制2型肺泡细胞分化影响胎儿肺发育。
6.3.3 跨代遗传
动物实验显示围产期尼古丁暴露可在无直接暴露的第二、三代中通过DNA甲基化和线粒体DNA损伤诱发哮喘样表型。产前烟草烟雾暴露小鼠后代在HDM激发时出现DNA甲基化修饰和哮喘特征。
7 干预和治疗策略
7.1 聚焦关键窗口期的个体化干预
7.1.1 环境干预
孕期使用便携式高效微粒空气（HEPA）过滤器可降低室内PM2.5和二手烟暴露。
7.1.2 营养补充
孕期充足维生素D补充与后代喘息和哮喘风险降低相关，伞状评价支持其作为人群推荐。均衡饮食（蔬菜、水果、鱼类）亦有保护作用。多项队列研究显示母亲摄入维生素E、苹果、鱼、橄榄油、长链n-3多不饱和脂肪酸等与儿童喘息或哮喘风险降低相关，而高糖摄入增加风险。
7.1.3 益生菌
生命早期肠道微生物群代谢紊乱与哮喘风险相关，新生儿哮喘风险者粪便中12,13-二羟基十八碳烯酸（12,13-diHOME）升高。随机试验显示唾液乳杆菌LS01和双歧杆菌B632混合物减少哮喘急性发作和喘息频率，但菌株异质性限制人群推荐。
7.1.4 细菌溶解物（OM-85）
OM-85是含八种呼吸道病原菌提取物的口服免疫调节剂，小鼠实验显示减少气道壁增厚和嗜酸性粒细胞浸润，儿童试验中延长严重下呼吸道感染发生时间并减少症状天数。
7.2 靶向生物治疗
吸入性糖皮质激素（ICS）作为表观遗传修饰剂，诱导VNN1基因启动子高甲基化，并招募HDAC与MAPK磷酸酶-1（MKP1）相互作用使IL-1β等去乙酰化。抗IgE单抗奥马珠单抗用于≥6岁中重度过敏性哮喘。抗IL-5/IL-5Rα单抗美泊利单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗用于≥6岁或≥12岁严重嗜酸性哮喘，减少约50%急性发作。抗TSLP单抗替泽鲁单抗阻断上游炎症，降低血清总IgE、血嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮（FeNO），急性发作减少60%-70%。PGD2受体拮抗剂非维匹坦在Ⅲ期试验中未显著降低急性发作率。GATA-3拮抗剂SB010处于研发阶段。
8 讨论
8.1 地区和种族多样性
现有大型队列和GWAS多在欧洲裔中进行，非洲、亚洲人群中部分位点效应不一致，如PYHIN1仅在非洲裔中发现。环境暴露也存在地域差异，如室内过敏原类型因气候而异。社会经济地位（SES）既可作为混杂因素也可作为效应修饰因子，但常被低估。
8.2 方法学挑战：多重暴露与暴露时机
暴露测量误差（如自我报告吸烟）和非差异化误分类会掩盖真实交互作用。多数研究关注单一暴露，而现实中复合污染物可能产生协同或拮抗效应。暴露时机至关重要，如妊娠24-36周可能是PM2.5敏感窗口，平均暴露可能无法捕捉关键期效应。
8.3 普适性和研究异质性
G?×?E研究主要来自过敏性哮喘队列，非过敏性表型（如肥胖相关哮喘）可能涉及不同基因-环境组合。研究设计（出生队列、病例对照、动物实验）和结局定义（医生诊断哮喘、喘息症状、客观指标）的异质性导致结果不一致。年龄和发育阶段差异也影响交互作用表现。表观遗传研究多为观察性，存在反向因果和残余混杂风险，需孟德尔随机化等方法验证。此外，阳性结果发表偏倚可能夸大某些G?×?E证据强度。
9 结论与未来展望
儿童哮喘是遗传易感与环境暴露相互作用的多因素疾病。G?×?E相互作用是核心机制，特定遗传变异调节个体对环境因素的易感性。未来应实施快速产前高风险人群筛查，开发整合家庭空气净化系统和用药提醒的哮喘风险预测移动应用，并利用人工智能（AI）整合多组学数据（转录组学、单细胞测序）和电子健康记录，预测急性发作并定制预防策略。随着更大队列、多组学整合和先进统计方法的发展，对儿童哮喘的理解将不断深入，迈向精准医学。
