综述：利用上转换纳米粒子实现微创神经调控：从基础原理到体内应用

《Nano Today》：Harnessing upconversion nanoparticles for minimally invasive neuromodulation: From fundamentals to in vivo applications

　　

杨英康|马成光|江璐月|叶一飞|孙留洋

中国科学院上海微系统与信息技术研究所换能器技术国家重点实验室，中国上海200050

摘要

近红外光为微创深层组织神经调控提供了可能，但其光子能量不足以直接激活光敏物质。上转换纳米粒子通过将近红外光转换为可见光，解决了这一限制，从而实现精准的神经调控。本文首先介绍了上转换纳米粒子的基本特性，包括上转换机制、亮度提升策略、光热行为以及生物相容性，随后重点阐述了基于上转换纳米粒子的神经调控方法：光遗传学控制、光化学调控、光电子神经刺激以及视觉激活。通过将材料创新与神经工程应用相结合，本文认为上转换纳米粒子是解析神经回路、治疗神经系统疾病以及推动微创脑机接口发展的关键工具。

引言

神经系统是一个极其复杂的网络，其功能依赖于电信号、化学信使以及精密调控的神经元回路的相互作用[1]、[2]。神经调控技术是指利用物理或化学刺激来改变神经元活动的手段，它不仅推动了神经科学研究的进展，也为临床干预带来了变革[3]、[4]、[5]。这些技术能够精确控制神经活动，有助于解析神经回路的功能，并用于治疗癫痫、抑郁症、帕金森病以及慢性疼痛等多种神经系统疾病[6]、[7]、[8]、[9]、[10]。与传统的药物或手术疗法相比，神经调控具有更高的目标特异性、更少的全身性副作用，且效果可逆[11]、[12]。

在众多用于神经调控的物理方法中，光学、电学、磁学、声学和热学刺激各有优势，而光学方法因其出色的时空分辨率以及通过基因编码的驱动器实现分子级靶向的能力而尤为突出[13]。光学神经调控从早期的化学光刺激策略发展到了现代的光遗传学技术，后者基于基因编码的通道蛋白。2004年，Zemelman等人将一种光异构化的偶氮苯分子与钾通道结合，构建了光控离子通道系统，从而无需依赖天然光感受器即可实现对神经元放电的光控[14]。2005年，Boyden及其同事将通道视紫红质-2引入哺乳动物神经元，成功实现了毫秒级的光诱导动作电位发放，这一突破推动了光学神经调控的广泛应用[15]。自此，光学神经调控通过针对特定神经元群体进行精准刺激，为理解感知、行为和疾病的神经机制提供了前所未有的视角[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。

尽管取得了显著成就，但光学神经调控在活体神经系统中的应用仍面临一个根本性的生物物理挑战——穿透与激活的矛盾。近红外光（700–1700纳米）处于生物体的“光学窗口”范围内，由于散射和吸收较少，能够穿透数毫米到数厘米深的组织[23]、[24]。然而，其较低的光子能量不足以直接激活光敏蛋白或光反应分子。相比之下，可见光（400–700纳米）可以有效激活光遗传学驱动器，而大多数光敏药物仍需依赖能量更高的波长，这类波长容易发生强烈的散射和吸收，因此只能有效作用于表层组织（约1毫米深）[24]。因此，大多数光学神经调控方法都需要植入侵入性硬件，将可见光/紫外线照射到深层目标部位，这会带来组织损伤、胶质增生以及长期稳定性不足等风险[25]、[26]、[27]。

上转换纳米粒子为解决这一长期存在的难题提供了一种创新方案[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。这类纳米粒子通常掺杂镧系离子，具备吸收两个或多个近红外光子并释放出一个能量更高的可见光或紫外光子的独特能力。通过能量转移过程，上转换纳米粒子能够将光传输与生物激活部位分离，将深入组织的近红外光激发转化为局部的生物活性辐射。这一特性支持多种神经调控策略，包括直接激活视蛋白、可控的光化学神经药物释放、光电子刺激以及感官增强，从而实现深度、无线且多功能的神经活动控制[33]、[34]、[35]、[36]。

近年来，随着核壳结构设计、尺寸控制、染料敏化以及等离子体耦合等技术的发展，上转换纳米粒子在神经调控领域的应用取得了快速进展，这些进步显著提升了它们的亮度和生物相容性[33]、[37]、[38]、[39]。这些成果使得基于上转换纳米粒子的系统能够在多种神经调控平台中得到应用，从体外培养的神经元和秀丽隐杆线虫到自由活动的哺乳动物模型，可用于抑郁症、癫痫、帕金森病、术后认知功能障碍以及视力恢复等场景的行为调控。总体而言，这些进展使得上转换纳米粒子成为一种多功能的光子学神经调控接口，进一步研究其材料基础和体内性能具有重要意义。

在本综述中，我们总结了基于上转换纳米粒子的神经调控技术的最新进展，将基础材料科学与实际神经工程应用相衔接。首先，我们介绍了上转换机制以及影响上转换纳米粒子性能的结构特征，重点探讨了发光调谐、量子产率提升以及减少光热效应和免疫反应的策略。接着，我们分析了上转换纳米粒子在光遗传学控制、光化学调控、光电子刺激以及视觉激活四种主要神经调控途径中的应用，并介绍了在基础研究和治疗应用中具有代表性的研究成果。最后，我们讨论了上转换纳米粒子与神经接口的整合方式、临床应用中的挑战，以及未来的发展方向，如光谱复用、闭环系统以及生物相容性长效植入物。如图1所示，上转换纳米粒子提供了一种模块化且功能多样的平台，将光子学工程与神经生物学控制相结合。通过将近红外光转换为精准定位的生物激活信号，上转换纳米粒子有望重塑微创神经调控的技术格局，实现更安全、更深层且更精准的神经系统操控。

章节节选

上转换纳米粒子的特性

上转换纳米粒子具有独特的光物理和结构特性，使其在神经调控领域极具应用价值。它们能够吸收能够穿透组织的近红外光，并释放出能量更高的可见光或紫外光，从而实现微创的光学调控，深入到深层神经结构中，这一优势明显优于依赖蓝光或绿光的传统光刺激方法。本章将探讨上转换纳米粒子的基本特性。

上转换纳米粒子在神经调控中的应用

神经元活动源于膜电位和神经递质信号的协同作用，这为外部调控提供了多种途径。现代神经调控技术致力于以更高的精度操控这些过程，同时尽量降低侵入性[151]、[152]。在这一背景下，上转换纳米粒子提供了一种独特的光子学解决方案：通过将能够穿透组织的近红外光转换为可见光或紫外光，它们可以实现

比较评估与核心挑战

上转换纳米粒子通过近红外光实现深层组织激活，为微创神经调控开辟了新路径，为光遗传学神经调控、光化学调控、光电子刺激以及感官激活四种不同策略提供了通用平台。对这些策略的系统性评估揭示了各自的优点、局限性以及共同面临的挑战，进一步凸显了上转换纳米粒子在神经科学领域的巨大潜力。

CRediT作者贡献说明

杨英康：撰写——初稿，可视化，实验分析。马成光：撰写——初稿。江璐月：撰写——审阅与编辑。叶一飞：撰写——审阅与编辑，指导，概念设计。孙留洋：撰写——审阅与编辑，指导，项目管理，资金获取，概念设计。

伦理声明

不适用。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢中国国家关键研发计划的资助2021ZD0201600，中国国家自然科学基金青年科学基金的资助62305368，上海市科技重大专项的资助2021SHZDZX，以及中国科学院“****”和“青年人才培育计划”的支持。