纳米NiFe2O4作为一种多用途且可回收利用的催化剂：球磨条件下合成芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的高效方案

《Nanoscale Advances》：Nano-NiFe2O4 as a versatile and recyclable catalyst: an efficient protocol for the synthesis of aryl-1,2,4-triazolidine-3-thiones under ball milling conditions

　　

本研究中，研究人员考察了纳米NiFe₂O₄在球磨（ball milling）条件下催化合成芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮（aryl-1,2,4-triazolidine-3-thiones）的效率。硫代氨基脲（thiosemicarbazides）与包括芳基醛（aryl aldehydes）和杂芳基醛（heteroaryl aldehydes）在内的多种底物在球磨无溶剂（solvent-free）条件下进行反应，均可高效转化为相应的芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮。该过程具有较高的EcoScale值和相对较低的E-因子（E-factor）。本研究方法遵循绿色化学（green chemistry）原则，体现在球磨条件优化、反应时间缩短、产物收率提高、催化剂可回收利用以及高原子经济性（atom economy）等方面。

杂环化合物广泛存在于天然产物、药物、农用化学品及功能材料中，是当代有机化学和药物化学关注的核心分子骨架。其中同时含有氮和硫的杂环体系因具有多样的生物活性与化学可修饰性而备受重视。1,2,4-三唑烷-3-硫酮作为1,2,4-三唑的还原型含硫类似物，其分子中的硫羰基（CS）和氮原子可参与氢键作用、金属配位及靶点结合，因而表现出抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗结核和抗菌等多种药理活性。然而，传统合成方法通常存在反应时间长、条件苛刻、溶剂用量大、收率偏低以及催化剂难以重复利用等问题，与绿色化学所倡导的节能、降废和催化剂循环利用等原则相悖。机械化学中的球磨技术可在室温下通过研磨介质与反应物之间的碰撞提供机械能，从而减少甚至避免使用溶剂，近年来已成为构建生物活性杂环的绿色合成平台。将纳米催化与机械化学相结合，可进一步提升反应效率并便于催化剂回收。尖晶石型铁氧体NiFe₂O₄纳米粒子具有热稳定性高、比表面积大、Lewis酸性位点丰富以及可磁分离等优势。因此，本研究旨在发展一种以纳米NiFe₂O₄为可回收催化剂，在球磨无溶剂条件下高效合成5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的绿色方法，为药物先导化合物的构建提供新途径。

关键技术方法：研究人员采用溶胶–凝胶（sol–gel）法，以六水合氯化铁（FeCl₃·6H₂O）和六水合氯化镍（NiCl₂·6H₂O）为前驱体，经氢氧化钠沉淀、550 °C煅烧制备纳米NiFe₂O₄，并通过X射线衍射（XRD）、高分辨透射电子显微镜（HRTEM）、选区电子衍射（SAED）、扫描电子显微镜（SEM）、能量色散X射线光谱（EDAX/EDS）及傅里叶变换红外光谱（FTIR）进行表征。产物合成在行星式球磨机中进行，使用25 mL不锈钢研磨罐、直径10 mm的研磨球、600 rpm转速及30 min无溶剂条件；产物经乙醇重结晶纯化，并通过1H核磁共振（1H NMR）、13C核磁共振（13C NMR）、FTIR及高分辨质谱（HRMS）确证。催化剂在反应结束后通过外加磁场分离，以乙醇/水（1:1）洗涤并于60 °C烘干后再利用。

催化剂制备与表征：XRD结果显示所制备材料具有面心立方尖晶石结构，晶面峰归属于Fd3m空间群，平均晶粒尺寸约为21.98 nm；HRTEM观察到球形粒子，平均粒径约27.21 nm，晶格条纹间距0.255 nm对应NiFe₂O₄的（311）晶面；SAED进一步证实其面心立方尖晶石结构；EDAX与SEM结果表明产物仅含Fe、Ni、O元素且呈球形形貌；FTIR谱中630 cm^-1和532 cm^-1处吸收峰归属于铁氧体四面体Fe–O伸缩振动。

反应条件优化：研究人员以苯甲醛与硫代氨基脲的缩合环化作为模型反应，系统考察了催化剂用量、反应时间、转速及催化剂种类对收率的影响。结果表明，使用10 mol%纳米NiFe₂O₄、转速600 rpm、球磨30 min可获得最高97%的分离收率；当催化剂用量偏低时收率显著下降，用量过高或时间过长反而导致收率降低。与CoFe₂O₄、CuFe₂O₄、Fe₃O₄及ZnFe₂O₄等铁氧体相比，NiFe₂O₄表现出最优异的催化活性，无催化剂时反应不能发生。

与传统方法对比：在乙醇/水（1:1）回流条件下，相同反应即使延长反应时间，收率也仅为50%左右，明显低于球磨法的97%，凸显了机械化学在效率与可持续性方面的优势。

底物适用性研究：在最优条件下，研究人员将一系列取代芳醛和杂芳醛与硫代氨基脲或4-甲基硫代氨基脲进行球磨反应，成功制备了多种5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮衍生物，分离收率在86%至98%之间。反应体系洁净，产物经简单乙醇洗涤即可得到分析纯样品。

催化剂循环稳定性：反应结束后，利用外加磁铁可回收纳米NiFe₂O₄催化剂；经洗涤干燥后连续使用四个循环，产物收率基本保持稳定，回收催化剂的HRTEM表征显示平均粒径约28.10 nm，表明其结构稳定性良好，磁分离特性未受明显影响。

酮类底物扩展：研究人员进一步尝试将该方法应用于环酮和芳基酮类底物，但未能得到预期产物。该现象可归因于酮羰基碳的电正性较低，难以被纳米NiFe₂O₄的Lewis酸位点有效活化。

可能反应机理：纳米NiFe₂O₄表面的Ni²⁺/Fe³⁺ Lewis酸性位点首先活化苯甲醛的羰基，增加羰基碳的亲电性；硫代氨基脲末端的–NH₂发生亲核进攻并经脱水形成亚胺中间体；球磨过程通过机械力促进生成水的脱离，推动缩合平衡向产物方向移动；随后硫代氨基脲中的氮原子对亚胺碳进行分子内亲核进攻，闭环后经互变异构和重排得到目标产物5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮。

绿色化学评价：研究人员通过EcoScale、E-因子和原子经济性等指标对反应的绿色程度进行了评估。所有产物合成路线的EcoScale分值均超过80，模型产物3a的E-因子仅为0.13，显著优于传统热回流方法。这些结果表明，该球磨辅助合成策略在环境友好性、操作简便性和经济性方面均具有明显优势。

研究结论：综上，本研究利用纳米NiFe₂O₄作为可回收催化剂，在球磨条件下实现了5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的直接、经济制备。纳米NiFe₂O₄的Lewis酸性位点首先活化醛羰基，随后经缩合及亲核进攻完成环化。该方法具有反应快速（30 min）、收率高（86–98%）以及催化剂可循环使用等优点，球磨技术的引入使高效合成得以快速实现，为绿色杂环合成及药物先导结构开发提供了有价值的参考。本研究发表于《Nanoscale Advances》。