《Journal of Neuroendocrinology》：Laparoscopic resection of small bowel neuroendocrine tumors: A long-term survival analysis
编辑推荐：
小肠神经内分泌肿瘤（small bowel neuroendocrine tumors, SBNET)属于罕见肿瘤类别，其临床表现通常较为隐匿，常在诊断时已合并肠系膜纤维化(mesenteric fibrosis)及晚期病变。尽管开放手术长期以来被视为标准治疗
小肠神经内分泌肿瘤（small bowel neuroendocrine tumors, SBNET)属于罕见肿瘤类别，其临床表现通常较为隐匿，常在诊断时已合并肠系膜纤维化(mesenteric fibrosis)及晚期病变。尽管开放手术长期以来被视为标准治疗方案，但腹腔镜切除术在复杂SBNET患者中的应用价值仍有待评估。研究人员对2002年至2022年间在一家三级转诊中心接受腹腔镜SBNET切除术的全部患者进行了回顾性分析。临床数据、手术数据及肿瘤学数据从前瞻性维护的数据库中提取，并评估其围手术期结局及长期生存情况。共计40例患者（平均年龄62.2岁；55%为男性）接受了腹腔镜切除术，中转开放手术率为7.5%。回肠为最常见的原发部位（85%），75%的患者伴有肠系膜肿块。术后并发症发生率较低（10%，均为轻度并发症），无围手术期死亡。平均住院时间为7天。大多数肿瘤为低级别病变（72.5%为Grade 1），然而62.5%的患者在确诊时已为IV期病变。平均随访7年，总生存期(overall survival, OS)达95个月，无进展生存期(progression-free survival, PFS)为61个月。手术年龄为唯一的独立预后预测因素。对于经过筛选的SBNET患者，包括那些合并晚期病变及肠系膜受累者，腹腔镜切除术是可行且安全的，并可获得良好的长期肿瘤学结局。这些研究结果支持微创外科在SBNET综合管理中的重要地位。
小肠神经内分泌肿瘤（small bowel neuroendocrine tumors, SBNET），既往称为中肠类癌(midgut carcinoids)，是一类起源于胃肠道神经内分泌细胞的罕见肿瘤，主要位于回肠。尽管传统上认为该病发病率较低，但近二十年来SBNET的发病率显著上升，从1970年代的1.3/100,000上升至2000年代初期的超过5/100,000。这一趋势不仅反映了先进影像学及内镜技术带来的检出率提高，也提示疾病本身的真实患病率可能在增加。
SBNET的临床表现通常较为隐匿，常在因其他疾病进行影像学检查或手术时被偶然发现。常见症状包括非特异性腹痛、肠梗阻或消化道出血。类癌综合征(carcinoid syndrome, CS)是SBNET最常见的激素相关并发症，约见于35%的患者，由肿瘤细胞分泌多种激素胺及肽类物质所致，其中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是主要分泌物质，在腹泻及纤维化并发症的发病机制中具有重要作用；其他涉及的激素包括组胺、速激肽(tachykinins)、激肽释放酶(kallikrein)和前列腺素。由于肿瘤释放的活性激素通常在肝脏被灭活，CS的存在提示肿瘤已位于门静脉引流区域之外（如肝转移，见于87%-100%的CS患者或存在大量腹膜后肿瘤负荷时）。SBNET的一个显著特征是其倾向于在肠系膜中诱导促结缔组织增生反应(desmoplastic reaction)，常形成纤维化肠系膜肿块，进而影响肠道血供并增加手术切除的难度。尽管这些肿瘤体积较小且常为多灶性，但仍可通过导致梗阻、缺血或肠套叠(intussusception)而引起显著的发病率。手术切除术目前仍是SBNET确诊或高度怀疑后的核心治疗手段，既可达到根治目的，也可有效控制症状，包括原发肿瘤切除及充分的肠系膜淋巴结清扫。历史上，由于需要全面探查小肠、纤维化肠系膜肿块难以游离以及病变邻近主要血管结构等因素，中肠神经内分泌肿瘤，特别是合并巨大肠系膜病变者，多采用开放手术治疗。然而，随着微创技术的进步及腹腔镜肠道手术经验的积累，部分中心已开始探索在复杂SBNET病例中应用腹腔镜切除术。该微创手术方式具有减少术后疼痛、加速康复及缩短住院时间等公认优势，同时能够保持肿瘤学安全性，但其应用仍受限制，许多外科医生认为腹腔镜手术的触觉局限性及肠系膜分离的复杂性，尤其是在存在促结缔组织增生反应或多灶性病变时，构成显著障碍。
本研究是在该中心既往发表的小样本腹腔镜SBNET手术经验基础上的延续与扩充，首次不仅展示了该手术方式的可行性及安全性，还报告了其长期肿瘤学结局。然而，当前微创外科在复杂SBNET中的应用仍存在争议，尚缺乏大样本长期随访数据支持。
该研究为2002年1月至2022年12月期间在该三级转诊中心接受SBNET手术切除的所有连续患者的回顾性队列研究，数据来源于前瞻性维护的数据库，并经机构审查委员会(institutional review board)批准。研究排除了有明确阑尾来源的神经内分泌肿瘤。研究期间共计43例患者接受腹部手术，其中40例纳入分析，3例因既往开放手术史、巨大肿瘤负荷及严重合并症而行开放手术。腹腔镜切除术的适应证为：术前影像学显示肠系膜肿块但无广泛血管包绕、肠系膜根部受累或预期需要复杂血管/多脏器切除；同时综合考虑肿瘤负荷、既往腹部手术史、患者体型及微创方式下安全完成肠系膜淋巴结清扫的技术可行性。研究主要结局指标为总生存期(overall survival, OS)，定义为从手术至任何原因死亡或末次随访的时间；次要结局指标包括无进展生存期(progression-free survival, PFS)和无病生存期(disease-free survival, DFS)。
手术技术方面，所有手术均始于腹腔镜探查、小肠评估及靶向外覆膜血管解剖分离。标本经脐部小切口（中位长度4.8 cm）取出，并经同一切口完成体外吻合。鉴于肿瘤常较小或为多灶性，所有患者均在恢复肠道连续性前通过轻柔的双合诊触诊系统检查全部小肠。为预防后续生长抑素类似物(somatostatin analog)治疗相关的胆石形成，常规预防性切除胆囊。研究采用EZR软件（1.55版）及R软件（4.1.2版）进行统计分析，生存曲线采用Kaplan-Meier法估计，组间比较采用log-rank检验，单因素Cox比例风险回归分析用于评估各变量与OS的关联。
研究结果显示，该研究纳入的40例患者平均年龄62.2岁，55%为男性，平均BMI为26.8 kg/m2，大多数为ASA分级II级（85%）。疾病表现方面，单灶性病变27例（67.5%），多灶性病变13例（32.5%），其中7例（17.5%）在术中发现了术前影像学未识别的附加同步病灶。确诊时，20例（50%）为局限性病变，16例（40%）合并肝转移，4例（10%）存在其他远处转移。67.5%的患者有症状，20%存在梗阻症状。12例（30%）诊断为类癌综合征伴5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)升高，均于围手术期接受静脉生长抑素类似物治疗，无一例发生类癌危象。值得注意的是，单纯原发灶切除并未使转移性SBNET患者的类癌综合征获得显著长期改善，这与未切除的肝转移灶持续存在一致。术前诊断手段包括CT（47.5%）、生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR) PET/CT（32.5%）、内镜（15%）、EUS或MRI（各2.5%）。鉴于术中常规全面探查小肠，术后早期未常规行CT或MR小肠造影评估残留病灶，且所有术前影像学识别的病灶均在术中确认。
手术及术后结局方面，原发肿瘤最常位于回肠（85%），其次为空肠（7.5%）和十二指肠（5%）。30例（75%）存在肠系膜肿块。腹腔镜手术尝试率为100%，中转开放手术2例（5 Troyo注：原文为2例，但后文提及3例，此处以表格数据7.5%为准，即3例）。其中1例因严重致密腹腔粘连无法安全腹腔镜分离而中转，另1例因肥胖患者中存在巨大且位置深在的肠系膜肿块、显著限制了微创方式下的显露与操作而中转。所有患者均行肠道吻合，无预防性造口。平均手术时间162分钟，平均术后住院7天。无围手术期死亡。仅4例（10%）出现术后并发症，均为轻度（Clavien-Dindo分级I-II级）。1例（2.5%）需再入院，无再手术病例。
病理及肿瘤学结局方面，多数患者确诊时已属晚期。按AJCC分期系统，62.5%（n=25）为IV期，27.5%（n=11）为III期，仅10%（n=4）为I或II期。所有近端及远端肠管切缘均无肿瘤残留，但4例（10%）肠系膜切缘存在显微镜下肿瘤侵犯（R1切除）。中位淋巴结获取数为14枚（四分位距8-19，范围4-32），75%的病例获得≥8枚淋巴结。按WHO 2022神经内分泌肿瘤分类，72.5%（29例）为Grade 1，20%（8例）为Grade 2，7.5%（3例）为Grade 3A。
随访及生存方面，平均随访7年（SD 2.4）。平均无病生存期为26.4个月（SD 5.5），平均无进展生存期为61个月（SD 9），平均总生存期为95个月（SD 27）。该队列无患者接受术后抗肿瘤全身治疗。存在类癌综合征与不存在类癌综合征的患者之间，手术并发症、总生存期或无进展生存期均无统计学差异。
Cox回归分析显示，仅手术年龄为显著预后预测因素（HR 1.114, 95% CI 1.031-1.205, p=0.006）。性别、ASA分级、BMI、类癌综合征存在与否、肠系膜肿块大小、原发肿瘤大小、症状状态及梗阻症状等均与预后无显著关联。
讨论部分，研究人员指出，尽管微创外科有所进步，但纯腹腔镜SBNET手术系列仍较少，且多为小样本报道，聚焦于可行性及围手术期结局而非长期肿瘤学随访。本研究填补了长期结局数据的空白，报告了有利的长期肿瘤学结果。研究发现手术年龄是唯一预后因素（HR 1.11/年, p=0.006），而性别、ASA分级、类癌综合征、肿瘤多灶性甚至肠系膜肿块大小均无统计学意义，提示在遵循肿瘤学原则的前提下，患者因素（除年龄外）和肿瘤生物学特征而非手术方式本身驱动长期结局。研究识别并切除了32.5%患者的多灶性神经内分泌肿瘤，与已知的中肠神经内分泌肿瘤同步多灶性患病率一致；无因遗漏病灶导致的早期复发，表明系统性细致的小肠探查实现了彻底清扫。中位淋巴结获取数14枚，75%患者≥8枚，达到了日益被认为对SBNET分期充分的阈值。10%的R1肠系膜切缘反映了SBNET特征性肠系膜纤维化及血管受累，是促结缔组织增生反应背景下的常见且常不可避免的发现，并不等同于肠道切除不充分；良好的PFS和OS反映了腹腔镜方式下可接受的肿瘤学结局，但明确的比较性结论尚无法得出。
该队列是既往报道的延续，手术表现指标保持稳定，中转率从早期的0%升至本研究的7.5%但仍属低水平，轻度并发症率维持在10%。两组疾病负荷均较重：本研究62.5%为IV期、75%合并肠系膜肿块，早期系列亦描述频繁的肠系膜受累及约50%的IV期手术率。当前队列多灶性比例（32.5%）高于早期报告（15%），可能反映了系统性小肠探查的细致程度及经验积累。最重要的是，早期研究仅关注可行性和围手术期安全性而未报告OS/PFS，当前系列则补充了长期结局（平均PFS 61个月，OS 95个月），以长期肿瘤学数据佐证了腹腔镜SBNET切除术的可行性。
与其他研究比较，Figueiredo等人的早期最大样本比较分析发现腹腔镜与开放手术在OS/PFS上无差异，但随访时间较短（中位随访39个月）且腹腔镜亚组较小。更近的一项倾向性匹配研究（主要为手辅助微创手术）显示微创方式与开放手术的长期OS相当（中位OS 99 vs. 103个月），进一步印证了在遵循肿瘤学原则时手术方式本身不影响OS/DFS/PFS。
研究优势包括：二十年间单中心最大样本腹腔镜SBNET队列之一、详细的手术/病理数据集、在多学科神经内分泌肿瘤项目框架内的持续长期随访。局限性包括：回顾性单中心设计、潜在转诊偏倚及相对有限的样本量；另一局限源于研究的回顾性质及长研究周期，无法采用Deguelte和Bertani等提出的肠系膜肿块标准化分类，因早期影像或手术记录中若干必要参数未统一记录，故肠系膜病变仅作描述性记录；此外，因研究期间仅3例患者行 primary open surgery，本研究未能进行腹腔镜与开放手术的正式比较分析。
研究结论：腹腔镜SBNET切除术是可行且安全的，即使在晚期病变中，只要遵循肿瘤学原则（系统性小肠探查、充分的肠系膜淋巴结清扫及适时的中转开放），即可获得良好的肿瘤学结局。在本系列及其他研究中，腹腔镜术后的长期生存与历史开放手术结局相当。这些数据支持在经验丰富的中心考虑采用微创方式。管理应个体化，尚需前瞻性多中心研究进一步证实上述结论。该论文发表于《Journal of Neuroendocrinology》。
