高同型半胱氨酸血症（HHcy）和维生素B（vitamin B）缺乏作为亨廷顿病（HD）潜在加重因素：一项前瞻性单中心研究

《Movement Disorders》：Hyperhomocysteinemia and Vitamin B Deficiency as Potential Aggravating Factors in Huntington's Disease: A Prospective Monocentric Study

　　

背景：尽管尚未得到确认，部分研究提示亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）患者常存在同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高，但其临床意义仍不明确。
目的：研究人员旨在评估HD患者的维生素B及Hcy水平，并探讨高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）、维生素B缺乏与运动症状进展之间的关系。
方法：本项单中心病例对照研究于2020年1月至2023年6月期间在法国南锡大学医院前瞻性纳入77例HD患者。对照组的生物学数据则于2017年1月至2025年2月期间从代谢医学科就诊的87例个体中回顾性获取。HD患者接受统一亨廷顿病评定量表-运动部分（Unified Huntington Disease Rating Scale-Motor，UHDRS-Motor）临床评估及维生素B、Hcy水平等生化检测。分类变量采用Fisher精确检验，连续变量采用Wilcoxon检验或Student t检验，以P值<0.05为差异有统计学意义。
结果：无论有症状还是临床前期的HD患者，其Hcy水平均显著高于对照组。36例（约48%）患者存在HHcy，且HHcy与更快的运动进展相关（P<0.001）。
结论：HHcy在HD患者中似乎较为常见，可能是导致表型变异的一项危险因素。这些结果支持一碳代谢（one-carbon metabolism，1-CM）紊乱与HD之间存在潜在关联。尚需进一步的纵向研究和机制研究以明确Hcy代谢在HD中的临床与病理生理学意义，并判断针对HHcy进行干预是否具有治疗潜力。

该论文发表于《Movement Disorders》，围绕HHcy和维生素B缺乏是否参与HD临床表型变异展开。亨廷顿病是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）基因CAG重复序列扩增（>39）所致的毒性功能获得性突变引起，临床以舞蹈样动作、认知衰退及行为改变为特征。尽管HD源于单基因突变，其发病年龄、疾病进展速度及首发症状等临床表型却存在显著变异，提示除CAG重复长度外尚有其他修饰因素参与。一碳代谢是连接叶酸循环、甲硫氨酸循环与转硫途径的核心代谢网络，其紊乱可导致血浆总同型半胱氨酸（total homocysteine，t-Hcy）升高，即HHcy。HHcy已被报道与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病相关，但在HD中的作用长期未被充分关注。野生型HTT可通过与特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）、胱硫醚β-合酶（cystathionine β-synthase，CBS）等相互作用，调控转硫途径；而突变型HTT（mutant HTT，mHTT）会隔离SP1、降低胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）表达并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，造成Hcy堆积。因此，营养或遗传因素导致的HHcy有可能改变HD的发病风险和临床严重程度。然而，既往关于HD患者HHcy的研究样本量小、多为回顾性，且未系统纳入临床前期患者，故亟需前瞻性队列进一步明确其临床意义。

主要技术方法

该研究为单中心病例对照研究：于2020年1月至2023年6月间在法国南锡大学医院HD中心前瞻性纳入77例分子确诊的HD患者（CAG≥36），并以2017年1月至2025年2月间就诊于该院代谢医学科的87例血脂异常者为对照进行回顾性比较。HD患者在单次专科访视中完成统一亨廷顿病评定量表-总运动评分（Unified Huntington Disease Rating Scale-Total Motor Score，UHDRS-TMS）及维生素B₁₂、红细胞叶酸、血清叶酸、维生素B₆、t-Hcy、甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）等血生化检测；结合患者或家属报告的运动症状起病年龄，计算运动进展速率（UHDRS-TMS/MD）。统计分析采用Fisher精确检验、Wilcoxon检验或Student t检验，并通过Spearman秩相关和线性回归校正年龄、性别等因素，以P<0.05为显著性水平。

研究结果

HTT基因突变携带者的临床与生化特征：77例携带者中62例为有症状患者，15例为临床前期患者（UHDRS-TMS≤5），85%有HD家族史。总体t-Hcy平均为18.2±20.6 μmol/L，HHcy患病率为51%。t-Hcy与较长CAG等位基因长度呈中度负相关（r=-0.311，P<0.05），与发病年龄呈强负相关（r=-0.727，P<0.001）；截至采血时无患者正在补充维生素B。

对照人群的临床与生化特征：87例对照平均年龄50.2岁，平均t-Hcy为12.8±2.7 μmol/L，单纯HHcy占17.2%，未见单独维生素B₉或维生素B₁₂缺乏，MMA水平均正常，肾功能总体良好。

HHcy的临床、营养、代谢及肾脏原因：HD患者中，29.9%为单纯HHcy，20.8%合并维生素B缺乏（主要为维生素B₆），11.7%为单纯维生素B缺乏。无一例维生素B₁₂缺乏伴贫血或MMA升高；肾功能多为正常或轻度受损。多因素logistic回归显示，年龄、性别、吸烟、咖啡及可乐摄入均与HHcy无显著独立关联。

HD患者与对照的比较：HD患者总体t-Hcy显著高于对照（16.6±8.3 vs 12.8±3.6 μmol/L，P<0.01），分别分析有症状患者和临床前期患者亦均显著升高；校正年龄和性别后，HD状态仍与高t-Hcy显著相关。两组间维生素B₁₂及叶酸水平未见显著差异。

HHcy与有症状HD的临床及辅助检查特征相关：62例有症状患者中48.8%存在HHcy。HHcy组与无HHcy组的CAG重复长度无显著差异；但HHcy伴或不伴维生素B缺乏者的运动症状进展速率显著更快（P<0.001），logistic回归显示HHcy与高运动进展率显著相关（OR=13.66，95% CI 2.82–66.17，P=0.001）。在病程<5年的早期患者中，单纯HHcy或HHcy合并维生素B缺乏者的运动进展速率均显著快于无HHcy且无维生素B缺乏者，而单纯维生素B缺乏者差异未达显著水平。此外，HHcy或维生素B缺乏还与以行为-执行功能障碍为首发症状相关（P=0.031）。Spearman相关分析显示，t-Hcy水平与运动症状进展率呈中度正相关（r=0.420，P<0.001），而维生素B₆、红细胞叶酸、维生素B₁₂水平及CAG重复长度与进展率无显著相关。

HHcy与临床前期HD：15例临床前期患者中9例存在HHcy（60%），其中8例为单纯HHcy（53.3%），比例高于有症状患者但未达到统计学差异。

讨论与意义

研究人员认为，本研究首次前瞻性揭示了HHcy、维生素B缺乏与HD发病及进展之间的关联。t-Hcy升高在HD患者中较为常见，且独立于年龄和CAG重复长度与运动症状快速进展相关，提示HHcy可能是反映疾病严重程度的代谢标志物，亦可能参与HD的表型变异。细胞机制上，mHTT通过干扰SP1-ATF4-CBS-CSE轴抑制转硫途径，造成Hcy堆积和氧化应激，与本研究的临床观察相符。HD患者中存在两种HHcy亚型：约29.9%为单纯HHcy，20.8%合并维生素B缺乏；前者可能涉及一碳代谢相关遗传变异，后者则更可能由营养因素解释。HHcy在临床前期及病程早期尤为高发，符合HD早期神经发育易感性及随后加速退变的模型；Hcy诱导的氧化应激还可能通过损害DNA修复促进体细胞CAG扩增，从而促成神经元变性。本研究还发现HHcy与以行为-执行功能障碍为首发症状相关，这与阿尔茨海默病中t-Hcy升高伴行为症状的报道一致。研究的优势在于前瞻性设计、纳入临床前期患者及统一的UHDRS评估；局限包括运动进展速率依赖患者/家属报告的起病时间、UHDRS-TMS在晚期可能出现天花板效应，以及未纳入认知与功能评估。

结论

本研究发现，无论有症状还是临床前期的HD患者，其血浆Hcy水平均显著高于对照组，HHcy患病率升高，且与疾病严重程度指标相关。这些结果支持一碳代谢紊乱与HD临床表现之间存在潜在联系。鉴于本研究为观察性设计，尚不能确立因果关系，未来需开展整合代谢、营养和遗传数据的纵向研究，以进一步明确Hcy代谢在HD病理生理及进展中的作用，并评估降HHcy干预是否具有治疗价值。