综述：金属纳米颗粒介导的近红外辐射光疗法在皮肤癌中的应用：一项系统评价

《Photochemistry and Photobiology》：Phototherapies mediated by metallic nanoparticles and near-infrared radiation in skin cancer: A systematic review

　　

皮肤癌仍是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，包括黑色素瘤和非黑色素瘤亚型的发病率均在持续上升。在此背景下，基于纳米技术的光疗法已成为具有前景的治疗策略。本系统评价旨在分析金属纳米颗粒（MNPs）用于光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）在皮肤癌治疗中的治疗潜力。研究人员检索了三个数据库——Scopus、Web of Science和PubMed；将文献导入Zotero软件后，由作者团队根据预先设定的纳入与排除标准进行分析。现有研究大多聚焦于黑色素瘤。体外实验发现，MNPs联合近红外（NIR）辐照后细胞活力显著降低，其主要机制为细胞凋亡，同时伴有活性氧（ROS）水平升高和温度升高（△T）。体内研究证实，联合疗法相较于单一治疗具有更强的肿瘤抑制效果。尽管体内温度增幅低于体外，但其治疗效力仍然显著。安全性评估显示，实验动物体重无显著变化，主要脏器未见明显组织病理学改变，表明该策略具有较低的系统毒性。综上，ROS生成及光热诱导的高热状态是驱动肿瘤消退的关键机制。因此，MNPs是一种具有前景的、生物相容性的光活性剂，可与NIR联合用于皮肤癌治疗。

**研究现状**

皮肤癌是全球最重要的肿瘤类型之一，构成重大公共卫生问题。黑色素瘤因其侵袭性强、转移潜能高及晚期诊断预后差而尤为突出。尽管近几十年来治疗手段有所进步，但现有治疗方案对于转移性黑色素瘤的根除效果仍显不足。本系统评价最终纳入21篇文献，这些文献主要围绕以下四个方面展开分析：（Ⅰ）MNPs的理化特性；（Ⅱ）NIR区域的辐照参数；（Ⅲ）体外和体内的生物学效应；（Ⅳ）治疗结局。纳入研究的时间分布显示，最早发表于2014年科植物，年均发表量约2篇，2018年达到峰值（4篇）。值得注意的是，尽管非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）发病率更高，但多数研究集中于黑色素瘤，反映出科研投入向最具侵袭性亚型的倾斜。

**纳米颗粒形态学**

纳入研究考察了多种MNPs在皮肤癌治疗中的潜力，尤以金纳米颗粒（AuNPs）为主（21项研究中95%采用AuNPs，其中15%为杂化体系；其余5%采用氧化铁纳米颗粒和MXene）。形态涵盖球形、纳米棒、纳米双锥、纳米半立方、纳米三角、纳米笼、纳米片、平面结构及纳米壳等。这种结构多样性反映了研究者优化光学性质、光热转换效率及细胞相互作用的努力。部分研究展现了细胞选择性：Lopes等证实透明质酸（HA）包覆的AuNPs可选择性浸润黑色素瘤细胞，较非肿瘤细胞系表现出更高毒性，这可能与肿瘤细胞表面CD44受体高表达有关。MNPs尺寸跨度极大，从Heidari等报道的约4 nm葡聚糖-金铁氧体纳米复合材料到Wang等报道的329.2 nm聚乙烯吡咯烷酮（PVP）包覆的Fe₃O₄团簇。表面功能化修饰包括聚乙二醇（PEG）、透明质酸、叶酸、姜黄素、紫杉醇及吲哚菁绿（ICG）等，旨在改善细胞摄取、增强生物相容性及提升光热效应。

**辐照参数**

实验方案采用的波长范围为750–980 nm，该光谱区域以组织穿透深度大为特征。NIR范围（无热效应区）可穿透表皮、真皮至皮下组织，约35%入射辐射到达表皮，48%到达真皮，约17%到达皮下组织。辐照时间25 s至15 min不等，功率设置各异。尽管方案异质性显著，但一致模式是单纯辐照鲜有显著效应，说明治疗效力取决于MNPs与光子刺激的协同作用。部分纳米体系的最大吸收峰虽不在NIR范围（如紫外或可见光区），但在NIR激活下仍能诱导显著细胞毒性，提示光热转换和电子传递机制可使有效激活超出最大吸收范围。

**功能化与形态对不同纳米颗粒制剂的影响**

各向异性纳米结构（如纳米棒、纳米双锥）较球形MNPs表现出更优性能，因其在NIR区域具有更高吸收效率。球形MNPs仅具单一吸收带，而棒状NP表面积更大，辐射吸收峰更多。表面功能化方面，Sun等开发的Au@Ce纳米平台（铈包覆金纳米棒）兼具高光热转换效率和ROS生成增强能力，实现PDT与PTT的协同效应，且铈涂层可调节肿瘤微环境。Zhong等则报道了pH和肿瘤还原微环境双重响应性涂层系统，该体系在循环中保持稳定，到达肿瘤微环境后发生裂解，促进治疗药物控释和肿瘤内富集，提升治疗选择性并降低健康组织暴露。

**联合治疗的体外效应**

**细胞活力**

细胞活力评估是主要分析结局（约占71%研究结果）。单独应用MNPs或NIR辐照对细胞活力影响轻微或无统计学意义，而MNPs联合NIR辐照可显著降低多种黑色素瘤细胞系活力。Wang等采用0.0625 mg·mL^?1 Fe₃O₄纳米颗粒团簇（NPCs）联合NIR，人黑色素瘤A375细胞活力降至对照的39%。Lopes等采用透明质酸-油酸修饰AuNPs（AuNPs/HAOA），B16F10和A375细胞活力分别降至26%和23%，且两种细胞系均出现S期细胞周期阻滞。S期负责监控DNA复制，可检测错误并中断细胞周期，最终激活凋亡。

**温度变化**

约71%研究报道了光激活后的温度升高（△T），体外增量5.32°C至60°C不等，反映实验参数、MNPs理化特性及纳米系统光热转换效率的差异。对照组单纯NIR辐照无法产热，因所用波长区间为无热效应区。Sattarahmady等显示即使仅5.32°C的温升亦可使鼠黑色素瘤细胞活力降至20%。癌细胞较非肿瘤细胞对热更敏感，温度超过42°C时特定蛋白变性，导致染色质改变并抑制DNA合成与修复。

**细胞死亡机制**

约40%研究专门分析了细胞死亡途径，强调凋亡在MNPs光激活后的主导地位。Domingo-Diez等证实凋亡为主要死亡机制。Lopes等在B16F10细胞系中观察到晚期凋亡从对照组约10%升至联合治疗组约72%，A375细胞系中从11%升至约80%。Lee等报道联合治疗后凋亡率超过85%。除光热效应外，ROS生成亦被观察到，这是与PDT密切相关的机制。

**细胞内ROS水平**

仅14%研究分析了ROS水平。Zhong等显示Au NRs/UCNPs@PBE处理的B16F10和A375细胞经辐照后ROS水平升高。Sun等发现单独NIR或MNPs仅引起ROS轻微变化，而联合治疗显著升高ROS，且GSH/GSSG（还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽）比值降低，提示细胞氧化还原失衡及氧化应激加剧。光诱导的MNPs激活促进氧化微环境形成，导致蛋白质、脂质和DNA损伤，进而激活以凋亡为主的细胞死亡途径，亦可导致坏死。

**体内治疗效果**

体内分析聚焦肿瘤体积、体重、温度升高、死亡类型及组织病理学（肝、肾、脾、肠）。体内结果总体支持体外数据，证实MNPs联合NIR辐照的治疗效力。体内温升范围6.1°C至55°C，虽较体外相对降低，但仍具治疗意义。肿瘤异质性及低血管化特征限制了热量通过不充分血流灌注的散失，热量倾向于在肿瘤部位累积。

**肿瘤体积**

52%研究分析了肿瘤体积。体内研究证实联合治疗较对照或单一治疗具有更强肿瘤抑制效果。Heidari等报道对照组肿瘤快速进展，而金铁氧体纳米复合材料（GNFC）联合NIR可有效控制肿瘤生长。Lee等显示MNPs单药治疗抑瘤率仅约13%，联合治疗提升至约95%。Abo-Elfadl等发现治疗效果依赖于MNPs浓度和辐照条件：4 μg MNPs联合辐照即可显著减瘤，浓度增加10倍后减瘤效果更为显著。

**体内安全性参数**

23%研究分析了体内安全性。治疗组动物体重无显著变化，主要脏器组织病理学未见相关损伤，提示无系统毒性，展现了局部治疗的优势。Heidari等通过瘤内注射MNPs亦未发现系统毒性。然而，鉴于研究较新且多为短期观察，需进一步评估长期效应。MNPs可经内吞、胞饮或吞噬作用被细胞摄取，转运至溶酶体降解；未能到达靶组织或逃逸特定细胞摄取的NPs留存于体循环，主要通过肾脏和肝胆途径清除。直径小于6 nm的NPs主要经肾排泄，较大颗粒则优先被肝脏单核吞噬细胞系统（尤其Kupffer细胞）摄取。

**尚待探索的问题**

尽管取得进展，以下问题仍需关注：第一，金基NPs占主导，但银纳米颗粒（AgNPs）的化学、物理及生物学特性值得更多关注，需开发表面工程化AgNPs以增强稳定性、减少离子释放，并与金基材料进行标准化比较；第二，NMSC模型研究明显不足，仅1项研究专门涉及，而NMSC占皮肤癌 Kanye 的绝大多数，未来需加强该领域研究；第三，需要更多非肿瘤体外模型评估治疗的安全性，比较肿瘤细胞与非肿瘤细胞效应差异，以提出副作用更小的治疗方案。

**结论**

体外研究表明MNPs或辐照单独应用对细胞活力影响轻微，而联合应用则显著降低细胞活力，无论采用何种制剂。这些发现反映出凋亡的显著诱导，表现为该型细胞死亡的典型形态学改变。凋亡的主导地位提示其与氧化应激、温升及MNPs光激活触发的线粒体功能障碍相关。体内数据显示联合治疗组肿瘤体积缩减超过70%–90%，包括完全消退病例，且未见明显不良反应。尽管黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌类型，NMSC研究亦不可偏废。本系统评价阐明了MNPs联合NIR光谱辐照在皮肤癌体外和体内模型中的重要性及疗效，为未来黑色素瘤和NMSC前临床模型的治疗干预研究奠定基础。