《Physiological Reports》：Sex-specific hepatic effects of sweetened alcohol consumption and tannic acid intervention in adolescent rats
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本研究探究了甜味酒精消耗（SAC）与单宁酸（TA）干预对青春期 rats 肝脏健康的联合效应。研究将64只42日龄的雄性和雌性 Sprague–Dawley rats 随机分为对照组、TA组（50 mg/kg）、SAC组（10%乙醇+20%果糖）以及SAC+T
本研究探究了甜味酒精消耗（SAC）与单宁酸（TA）干预对青春期 rats 肝脏健康的联合效应。研究将64只42日龄的雄性和雌性 Sprague–Dawley rats 随机分为对照组、TA组（50 mg/kg）、SAC组（10%乙醇+20%果糖）以及SAC+TA组，采用自愿性明胶模型干预10周。评估指标包括生长参数、饲料摄入量、内脏脂肪、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR（稳态模型评估-胰岛素抵抗指数）、血脂谱以及肝脏相关指标，包括肝脏质量、TBARS（硫代巴比妥酸反应物）、基因表达和组织学特征。SAC降低了饲料摄入量，但不影响体质量。暴露于SAC的雌性大鼠表现出内脏脂肪增加、肝脏TBARS升高、肝细胞密度降低以及更明显的脂肪变性，提示其氧化应激和结构易感性增加。相比之下，雄性大鼠表现出HDL-胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇）升高伴肝脏TBARS降低，提示肝脏代谢适应存在性别特异性差异。TA联合干预阻止了SAC相关的肝脏TBARS升高，但未能保护雌性大鼠的肝细胞密度或改善脂肪变性。各组间葡萄糖稳态、胰岛素抵抗、甘油三酯以及肝脏CYP2E1（细胞色素P450 2E1）、SREBP-1（sterol regulatory element-binding protein-1，固醇调节元件结合蛋白-1）、IL-10（白细胞介素-10）、NF-κB1（核因子κB1）和TNF-α（肿瘤坏死因子-α）的表达均不受影响。总体而言，SAC在青春期诱导了性别依赖性的肝脏改变，雌性大鼠表现出更高的易感性。在所用实验条件下，TA与SAC联合使用并未产生可测量的额外获益。
本研究发表于《Physiological Reports》，旨在探究甜味酒精消耗（SAC）与单宁酸（TA）干预对青春期雄性和雌性大鼠代谢及肝脏健康的影响，重点关注性别特异性差异。
研究背景方面，全球青少年代谢综合征发病率持续上升，已成为重大公共卫生问题。代谢综合征以内脏肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血糖和氧化应激为特征，显著增加非传染性疾病负担。不健康的生活方式，尤其是差劣的饮食习惯和体力活动不足，在青少年中日益普遍。肝脏作为营养代谢和解毒的核心器官，对慢性饮食及环境暴露高度敏感。慢性酒精和糖消耗，特别是青少年时期的暴露，对肝脏造成相当大的代谢压力，促进酒精性肝病（ALD）和代谢相关脂肪变性肝病的发生。近期疾病分类的更新将代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）和新定义的代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）纳入 broader continuum，标志着从非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等旧术语的转变。青少年中酒精和含糖饮料的双重消费尤为令人担忧，早期暴露增加成年后代谢功能障碍和肝病的易感性。植物化学物作为有希望的治疗剂逐渐受到关注，其中单宁酸作为一种天然多酚，具有抗氧化、抗炎、抗肥胖和抗糖尿病特性，是应对过量糖和酒精消费相关代谢紊乱的潜在候选物。尽管已有 promising evidence，但单宁酸如何缓解糖和酒精联合代谢效应的知识仍存在显著空白，且性别差异在代谢和肝功能障碍易感性中的研究不足。
研究人员将64只42日龄的Sprague–Dawley大鼠（雌雄各半）分为对照组（PG：明胶+0.5%果糖）、TA组（50 mg/kg TA+明胶+0.5%果糖）、SAC组（20%果糖+10%乙醇+明胶）和SAC+TA组，采用自愿性明胶模型每日干预，持续10周。检测指标包括生长参数、饲料摄入量、内脏脂肪、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、血脂谱、肝脏质量、TBARS、肝脏基因表达（CYP2E1、SREBP-1、IL-10、NF-κB1、TNF-α）及组织学特征（肝细胞密度、脂肪变性评分、胶原分布）。统计分析采用GraphPad Prism 10，包括Shapiro-Wilk正态性检验、单因素方差分析（ANOVA）及Kruskal-Wallis检验，并进行了两因素方差分析评估性别、处理及其交互作用。
研究结果显示：饲料摄入量方面，从第3周起，SAC和SAC+TA组雌雄大鼠的饲料摄入量均低于PG和TA组，但TA单独不影响摄入量。体质量方面，所有组均显著增长，组间无差异，雌性体质量显著低于雄性。脂肪积累方面，雌性大鼠绝对和相对内脏脂肪在组间有差异趋势但无显著两两差异；雄性无差异；雌性相对内脏脂肪高于雄性。葡萄糖、胰岛素和HOMA-IR方面，各组间均无显著差异。血脂方面，甘油三酯和TG/HDL-C比值无组间差异；雄性SAC和SAC+TA组HDL-C显著高于PG组，TA未能改变此效应。肝脏质量和肝体指数（hepatosomatic index）方面，组间无差异。氧化应激方面，雌性TA组和SAC组肝脏TBARS显著高于PG组，SAC+TA组与PG组相当；雄性SAC组TBARS低于PG组，TA和SAC+TA与PG无差异；存在显著性别效应和性别×处理交互作用。肝脏基因表达方面，CYP2E1、SREBP-1、IL-10、NF-κB1和TNF-α的mRNA表达在各组间均无显著差异。肝细胞密度方面，雌性TA组低于PG组，SAC和SAC+TA与PG无显著差异；雄性无组间差异；雌性总体低于雄性。脂肪变性方面，雌性各组微泡性和大泡性脂肪变性无差异；雄性SAC组微泡性脂肪变性高于PG和SAC+TA组，大泡性脂肪变性无差异；雌性总体微泡性和大泡性脂肪变性评分高于雄性。胶原分布方面，雌雄各组间均无差异。
研究结论部分指出，SAC在本实验条件下诱导了性别依赖性的肝脏改变。雌性大鼠表现出更高的肝脏TBARS水平、降低的肝细胞密度和更明显的脂肪变性，与临床证据中女性对酒精相关性肝损伤的更高易感性一致。相比之下，雄性大鼠表现出HDL-C升高和肝脏TBARS降低的模式。TA补充在两种性别中均减轻了氧化应激，与其潜在的抗氧化和抗纤维化效应一致，但未能完全缓解雌性的脆弱性。这些发现对青少年健康具有重要的转化意义：随着甜味酒精饮料（如"果冻酒"）的日益流行，青少年在关键发育窗口期暴露于联合酒精和糖摄入，本研究表明此类暴露可能与早期肝脏改变相关，即使在无明显体质量增加或血脂异常的情况下，雌性在该模型中表现出对氧化和脂肪变性变化的更高易感性。虽然TA作为具有潜在保护作用的多酚类化合物值得进一步研究，但其效力可能受到性别特异性脆弱性的限制。因此，旨在减少青少年酒精和糖消费的公共卫生策略仍然至关重要，TA等营养保健品值得作为辅助干预措施进行进一步探索。
