《Equine Veterinary Education》：Epidermoid cyst as differential diagnosis for spherical keratoma: What do we know?
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研究人员简要呈现了一例占位性蹄冠肿物的病例，该病例引发了关于如何鉴别两种既往罕见但现常被并列作为鉴别诊断的疾病的思考，并促使研究人员对相关文献进行了回顾。二十余年来，球形角质瘤（spherical keratoma）与表皮样囊肿（epidermoid cyst
研究人员简要呈现了一例占位性蹄冠肿物的病例，该病例引发了关于如何鉴别两种既往罕见但现常被并列作为鉴别诊断的疾病的思考，并促使研究人员对相关文献进行了回顾。二十余年来，球形角质瘤（spherical keratoma）与表皮样囊肿（epidermoid cyst, EC）一直被视为马属动物足部良性占位性肿物的鉴别诊断，学界认为两者只能通过组织病理学检查加以区分。然而，现有文献中并未具体阐明这两种结构在组织学上的差异，这给病理学家和外科医师带来了诊断困境。研究人员回顾了马属动物医学及作为其认知基础的人类医学相关文献，发现两者在组织学上无法区分，并提出这两个术语实际上并非鉴别诊断关系，而球形角质瘤可能是表皮样囊肿的一种类型；此外，人类医学中极少有文献记载的指（趾）甲下表皮样包含囊肿（subungual epidermoid inclusion cyst）的组织学证据，可能为马属动物球形角质瘤的发病机制提供洞见。研究人员并未提供确凿答案，但旨在强调该主题的复杂性，提示分类可能更多地受到解剖位置和推测病因的影响，而非组织学特征。
**引言**
二十余年来，球形角质瘤与表皮样囊肿（EC）一直被视为马属动物足部良性占位性肿物的鉴别诊断，学界认为两者只能通过组织病理学检查加以区分。然而，现有文献中并未具体阐明组织学区分基础，这给病理学家和外科医师带来了诊断困境。该文呈现了一例近期病例及由此诊断所引发的文献回顾。研究人员未发现已发表的组织学区分方法，并提出这些术语实际上并非鉴别诊断关系；球形角质瘤样肿物很可能为多病因起源的表皮样囊肿，同时提请学界关注人类医学中极少提及的指（趾）甲下表皮样囊肿，认为其可能与马属动物球形角质瘤的发病机制具有类比性和启发性。
**病例史与临床表现**
一匹13岁阉割纯血马因左后肢蹄冠肿物相关慢性跛行就诊。该肿胀已存在逾5年，但跛行于就诊前3个月随肿胀增大而出现。骨科检查显示远指（趾）间关节（distal interphalangeal joint, DIPJ）轻度积液及病理性白线软化。肿物触诊引发疼痛反应，但无末梢脉搏增强或温热感。左后肢跖侧数字神经基底籽骨阻滞（basisesamoid block）后轻至中度跛行消失。
**影像学检查**
X线片显示蹄冠以远可见边界清晰的弧形压迹；超声显示紧邻关节囊的"洋葱样"肿块，伴疑似钙化的高回声区域。对比增强CT显示边界锐利的关节外异质性卵圆形软组织密度肿物，伴高密度环周生长_vec生长及中心线状矿化区域。术前未行活检，因担心加重未知组织病变或诱发术区炎症反应，且活检结果亦无法辅助手术规划，因肿物紧邻DIPJ，即使怀疑恶性亦难以扩大切除范围。
**手术与转归**
经蹄壁开窗及皮肤切口两个入路完整切除肿物。肿物术中破裂，排出褐色液体及纤维性内容物。术后即刻转归良好，患马无痛行走。皮肤切口缝合，蹄壁缺损以环扎钢丝（cerclage wire）闭合，并应用稳定型蹄部石膏绷带。
**大体外观与组织病理学**
切除肿物大小5×4×2.5 cm，表面光滑，有包膜，灰褐色至奶油色，需用金刚砂切割器切开。镜检可见碎片状至分层状角质团块，伴中央腔隙及小灶性钙化。钙化区域影响对局部多层鳞状上皮的评估，但未观察到恶性征象。
**诊断**
组织学表现最初被认为最符合囊性病变，球形角质瘤被列为鉴别诊断。然而经进一步探讨，学界共识认为目前尚无已知的组织学依据可区分表皮样囊肿与球形角质瘤。
**讨论**
**术语辨析**
"角质瘤"（keratoma）一词暗示良性肿瘤，且常被视为马属动物蹄部最常见的肿瘤。然而长期以来亦有观点认为这些"肿瘤"实际上是与皮肤毛囊囊肿及表皮囊肿相关的非肿瘤性病变，并被 alternatively 描述为"角化囊肿"或"异常的、可能为增生性的角质团块"。进一步混淆术语的是，角质瘤与表皮样囊肿均曾被称作"角质或角蛋白性囊肿"。
"表皮样囊肿"一词曾与表皮样囊肿、表皮包含囊肿或漏斗部毛囊囊肿互换使用，并被错误地与皮脂腺囊肿混用。其被描述为通常位于真皮内的边界清楚结构，特征为外覆鳞状上皮层、中心积聚层状角质。然而与人类医学类似，该术语同样存在混乱。马属动物的表皮样囊肿传统上与耳基部或假鼻孔相关，但亦见于颅内、背中线、弥漫性皮肤病变、盆腔曲外侧壁、指（趾）深屈肌腱鞘（digital flexor tendon sheath, DFTS）内及DIPJ内、下颌骨及远节指（趾）骨内，以及与蹄部角质瘤极为相似的蹄冠部。
指（趾）甲下表皮样包含囊肿是人类的罕见良性上皮衬里、角质充盈的囊性病变，可为骨内或骨外型。该结构最早于1959年被描述，但文献中极少纳入讨论。表皮样囊肿可根据位置及上皮衬里与毛囊特定部分的相似性进行亚分类，但不同来源的命名存在变异。
**病因学**
角质瘤被认为起源于慢性刺激（如压力、损伤、脓肿或慢性蹄叶炎）对蹄冠、背侧叶或足底真皮生发上皮细胞的刺激，导致异常表皮向真皮内增生。根据Auer等的理论，角质瘤形成于蹄壁与蹄冠交界处新生角的创伤或炎症产生的瘢痕组织，该组织逐渐向远端生长。但并非所有病例均可发现始动因素。
表皮样囊肿有多种假说，大体分为先天性与获得性两类。颅内囊肿被认为源于胚胎神经管闭合时非神经外胚层的异位包涵；骨内表皮样囊肿的形成机制包括创伤或手术致骨完整性破坏、胚胎发育异常、或邻近软组织囊肿侵蚀骨质使表皮细胞种植于骨内。人类医学中，大多数皮肤表皮样囊肿被认为系获得性，起源于毛囊漏斗部；毛囊堵塞或炎症致漏斗部扩张继而形成囊肿更为常见。青春期前发病、非典型位置或表皮样囊肿数目异常增多提示先天性综合征可能。马属动物皮肤表皮样囊肿的病因未与颅内或骨内囊肿分别讨论，但基于年龄和病史推测为创伤性或先天性起源。
与毛囊性囊肿类似，指（趾）甲下表皮样包含囊肿也被推测由先天性或创伤性表皮细胞植入所致。另有假说提出创伤性刺激致甲床真皮成纤维细胞增生，继而甲床上皮陷入真皮内形成囊肿，但该发病机制尚未证实，且大多数报道病例无创伤史。镜检显示囊肿似乎源于甲床网嵴（rete ridges）的增生，而非上皮陷入真皮。因此，有研究者将无创伤性植入证据的指（趾）甲下表皮样包含囊肿以此定义，以区别于植入型表皮包含囊肿。
**大体外观**
基于大体外观区分角质瘤与表皮样囊肿存在困难，因教科书对表皮样囊肿大体外观的描述较为匮乏，且人类医学中的描述多针对毛囊堵塞起源的囊肿，而马属动物中该病因较少怀疑。此外，马属动物病例报告本质上相互引用，所描述肿物的区分正是该文质疑的焦点。总体而言，人类表皮样囊肿为被膜的真皮下迷离瘤，内充角质、胆固醇裂隙或变性血液成分；典型者为圆形至卵圆形，亦可呈管状。马属动物远节指（趾）骨骨内表皮样囊肿被描述为球形、有包膜，内含苍白色、层状、均质、紧密压实、无臭及非化脓性物质，伴同心层状结构。DFTS内的表皮样囊肿质地坚实，含多层厚纤维性物质；蹄冠部肿物呈深灰色、无臭，填充胶冻样物质及淡黄色致密同心层状结构。
马属动物角质瘤的详细描述较为易得且相对一致：境界清楚、有包膜，内含灰色、黄褐色、黄色、白色或棕色易碎的中央物质，常呈同心层状"洋葱皮"外观，与报告的马属动物表皮样囊肿及grass Mile球形角质瘤相容。切开的角质瘤呈白色至棕色层状，但中心坏死程度不一。角质瘤通常为单发、单肢，但多发及双侧病例亦有报道。
指（趾）甲下囊肿本质上是镜下结构，仅被描述为"肤色至白色的圆顶状隆起"。与角质瘤类似，通常单指（趾）发病。一项回顾性研究曾引用双侧指（趾）甲下表皮样包含囊肿的病例，但镜检缺乏颗粒层，更准确应归类为甲床角质囊肿。
**组织学特征**
表皮样囊肿的定义为衬以角化型复层鳞状上皮。中心积聚的角质形成同心排列的层状薄片，密度从紧密压实到胶冻样或坏死不等。起源于毛囊漏斗部者含颗粒层及可变量的正角化和不全角化过度碎片；起源于峡部者缺乏颗粒层，呈毛鞘角化。网嵴/钉突的存在与特定亚型相关，复层鳞状上皮的精确分层亦存在变异。钙化曾在蹄冠部肿物中报道，纤维性包膜可见于关节内、腱鞘内、骨内及颅内肿物。
角质瘤的描述几乎完全一致：囊肿壁由增生、分化良好、向心角化的复层鳞状上皮构成，并已知可向周围组织形成网嵴。病例报告中角质团块被描述为层状、紧密压实或坏死，伴纤维性包膜；蹄冠部有钙化及矿化报道。人类指（趾）甲下表皮样包含囊肿为单房囊肿，衬以薄层复层鳞状上皮，充盈正角蛋白，可见于增生性甲床。特征性的网嵴球状增生导致囊肿自甲床上皮脱离，形成真皮内游离囊肿。与甲床上皮的连接可表现为中断及钙化，颗粒层可完整或中断。甲床角质囊肿临床上无法区分，曾被与表皮样包含囊肿混用描述，或作为缺乏颗粒层的峡部-退行期囊肿与之区分。
**临床症状**
表皮样囊肿与球形角质瘤的临床症状均为良性占位性肿物表现。肿物本身无痛，但角质化物质的进行性产生导致扩张，最终压迫敏感蹄叶或富含神经的蹄冠、导致白线分离及远节指（趾）骨压力性坏死，并可继发感染、跛行及X线可见的骨质改变。覆盖表皮可膨隆、变薄及变色，包括蹄壁及蹄冠膨隆。
人类指（趾）甲下表皮样包含囊肿可在看似正常的指（趾）甲中镜检发现。然而，如同马属动物蹄部，覆盖指（趾）甲可出现异常，如角化过度、嵴状、杵状、甲剥离、甲沟炎、钳形甲或甲营养不良。类似地，指（趾）甲下包含囊肿在压迫指（趾）甲与骨之间组织之前无痛。
**影像学诊断**
与角质瘤相关的特征性X线病变为远节指（趾）骨边缘离散的（半）圆形透射区，系压力诱导的骨溶解。其与骨髓炎和恶性肿瘤的鉴别点在于边界清晰、无硬化缘及跛行逐渐发生。骨内表皮样囊肿产生类似病变，但马属动物文献中报道的足外"表皮样囊肿"位于蹄冠水平，故无此类X线改变。
角质瘤传统上不采用超声评估，因其多位于蹄壁后方。诊断为表皮样囊肿的肿物因位置更易接近（如蹄冠、DFTS、DIPJ），超声描述更为充分，但即使如此也可能漏诊。超声描述包括边界清楚、混合回声、中心无回声灶，或主要为高回声、圆形、伴内部边界不清、不可压缩的低回声区域，部分呈层状或靶样外观。破裂囊肿典型表现为边界欠清晰的薄壁及分隔。这些描述与人类皮下表皮样囊肿的超声表现一致。"洋葱样"外观对表皮样囊肿高度提示，在人类及马属动物文献中反复出现。
因角质瘤传统位于蹄壁内，MRI描述亦限于"表皮样囊肿"。人类皮下表皮样囊肿典型表现为T1加权低信号、T2及弥散加权高信号，增强T1W像可见薄壁强化，但变异常见，通常归因于囊肿的动态特性及位置相关变异。上皮脱屑和角质降解使囊内容物包含角质层、组织碎屑、水分及固态胆固醇，其相对组成及整体紧实度决定信号强度。高蛋白浓度及不同程度的矿化、钙化或皂化亦可解释非典型信号，腔内出血及血凝块亦见于颅内囊肿。密集层状角质及其他碎屑呈"牛眼"或"靶样"外观，或表现为混合液性信号及蛇纹状结构。破裂囊肿典型表现为边界欠清晰的薄壁及分隔。尽管此类描述有助于识别表皮样囊肿样肿物，但缺乏角质瘤的可比描述，无法基于MRI进行鉴别。
与人类医学针对表皮样囊肿的CT描述不同，马属动物角质瘤和表皮样囊肿均有CT描述。人类大型未破裂皮下表皮样囊肿表现为边界清楚、非浸润性、液性密度肿物，伴薄层硬化壁及反映角质和脂肪含量的异质性密度，相应于不同程度的钙化；增强像可见囊壁强化。马属动物远节指（趾）骨骨内表皮样囊肿被描述为硬化外缘包绕均质高密度物质。人类表皮样囊肿CT密度报道为-2至+10亨氏单位（Hounsfield units, HU），归因于脂质和胆固醇含量。然而，Mageed和Elfadl报道的蹄冠部肿物密度为77 HU，而该文病例的肿物高密度环周生长平均HU为123、标准差30。表皮样囊肿放射密度变异可能反映与MRI中相同的囊内容物差异。鉴于人类表皮样囊肿亦可发生不同程度的钙化和矿化，种间HU差异幅度可能更多反映产生肿物的组织类型（即人类皮肤vs.马属动物蹄部）而非肿物性质。已发表的疑似角质瘤病例中，CT主要用于手术规划以最小化蹄壁切除，这可能是角质瘤HU测量匮乏的原因。但Tatarniuk等描述的角质瘤与邻近蹄壁放射密度相似，某大学教学医院的35例角质瘤与覆盖的角质化蹄壁等密度且连续，提示其密度可能更接近于蹄冠部"表皮样囊肿"的测量值，而非人类患者的典型表皮样囊肿。
**预后**
表皮样囊肿与角质瘤的治疗均为手术切除，术后预后极佳，尤其采用更具针对性的蹄壁切除时。1992年报道的一例蹄冠角质瘤以安乐死告终，但未提供决策解释。此后，蹄冠、蹄壁或蹄底部的角质瘤及表皮样囊肿病例报告均显示术后快速完全恢复工作，切除范围足够时复发率低。DFTS内表皮样囊肿切除后恢复工作略长，一例术后仅经鞘内镇痛方获无痛症。一例15岁温血马DIPJ破裂表皮样囊肿切除术后初期恢复全骑乘工作，但术后1年因复发跛行退役，该病例因破裂囊肿内容物的关节内炎症反应及可能存在的近端指（趾）间关节受累而复杂化。
远节指（趾）骨骨内表皮样囊肿因对指（趾）骨破坏严重，预后更为谨慎，已发表报告仅描述畜主选择安乐死的病例。人类表皮样囊肿手术通常可治愈。尽管表皮样囊肿为良性病变、切除后预后良好，但人类中罕见恶性转化报告，几乎均见于神经系统表皮样囊肿，机制可能与囊肿内容物反复破裂导致的慢性炎症相关。风险因素包括长期存在、切除不完全、既往放疗、高龄及分子改变和突变。亦有假说认为原位癌可能de novo发生并促进囊肿转化。马属动物尚无表皮样囊肿恶性转化报告，但有两例角质瘤相关黑色素瘤——一例为并发诊断，一例怀疑自角质瘤转化为间变性恶性黑色素瘤。
**结论**
该文呈现的肿物与近30年来文献记载的多种"洋葱样"良性蹄冠肿物极为相似。2003年前，此类肿物被明确描述为角质瘤；但自表皮样囊肿作为鉴别诊断引入以来，诊断变得不那么直接。2006年以来，类似骨外肿物的发表报告声称基于组织学分析进行区分，但由于缺乏已发表的组织学区分基础，诊断似乎更多地受到位置引导：先前诊断为角质瘤的蹄冠部肿物开始被认定为表皮样囊肿，而蹄底部球形肿物则继续被称为角质瘤，尽管组织学相似。
研究人员同样未能识别区分球形角质瘤与表皮样囊肿的组织学或大体形态学基础。聚焦足骨外肿物，两者均可描述为大致球形、边界清楚、有包膜、显著层状、硬或坚实至有弹性、中心为奶油色至黄色或棕色的可变质地角质核心，组织病理学显示被膜的成熟角化型复层鳞状上皮包绕致密压实的同心角质层，常被描述为"洋葱皮"外观。值得注意的是，一例例外为两例蹄冠上方肿物被共同描述为"缺乏存活细胞成分"并被判定为角质瘤，这与Auer的瘢痕组织理论相容；但这些球形肿物位于蹄冠近端，与Auer描述的向远端及内侧的轨迹不同，后者似乎仅适用于圆柱形角质瘤。
根据位置进行的、或许属于偶然的分类，实际上可能在病因学推断及位置对肿物组成的实际影响方面具有重要意义。球形肿物间的大小、矿化程度、角质压实度或坏死存在度等细微变异，可能归因于作用力及周围组织特性的差异（如潮湿且承重的蹄叉易受慢性刺激、限制性蹄囊、或蹄冠的生发环境等）。
角质瘤缺乏一致的组织学评估使确定共同病因学变得困难。尽管该文仅关注球形角质瘤是否应与表皮样囊肿区分，但对圆柱形和球形角质瘤进行更常规、更详细的组织学检查，可能提供更多球形肿物间组织学区分的洞见。例如，近期一项对167头驴圆柱形角质瘤的研究，包括4头安乐死驴受影响蹄的横切面，显示蹄壁固有层及外层的正常组织被局灶性退化性蹄叶角质所取代；尽管下方的蹄叶层及真皮冠遭受严重压迫，但发现是表皮内的角化过度过程，而非异位表皮细胞在真皮内形成的异常组织。马属动物骨外球形肿物的病例报告，包括安乐死动物，均未描述周围组织中可见改变所在的位置。此类研究因手术切除通常可治愈而极少可行，但对未来安乐死病例将是有意义的。对切除肿物中颗粒层的存在及描述予以仔细关注，亦有助于如同毛囊性或指（趾）甲下包含及峡部-退行期囊肿的改进分类。最后，指（趾）甲下囊肿形成已被证明源于增生性甲床内球状网嵴的延长，导致囊肿最终自其上皮附着处脱离并嵌顿于真皮内。正常甲床中亦可见镜下指（趾）甲下包含囊肿，这引发疑问：健康蹄叶的真皮内是否存在镜下囊肿、仅在受到刺激时长大？这一点尚需进一步研究以确定，这可能是无创伤或先天性移植病史的马属动物足真皮组织内表皮样囊肿形成的替代发病机制，并可解释慢性炎症在这些肿物发生中的作用。
