中继法(Relay Approach)：通往(+)-Neosorangicin A关键片段的会聚式合成(Convergent Synthesis of Key Fragments en route to (+)-Neosorangicin A)

《Chemistry – A European Journal》：Relay Approach: A Convergent Synthesis of Key Fragments en route to (+)-Neosorangicin A

　　

本文报道了大环内酯类抗生素(+)-neosorangicin A（对多种病原体具有强效活性）三个关键片段的合成。四氢吡喃单元(tetrahydropyran unit, THP)经由立体控制的Brown烯丙基化(crotylation)、随后硼氢化及环氧开环/环化步骤制备。其与已知二氧杂双环[3.2.1]辛烷片段(dioxabicyclo[3.2.1]octane fragment, BCO)经Grubbs烯烃复分解(Grubbs metathesis)偶联，以克级规模得到THP–BCO关键中间体。该中间体进一步转化为E-乙烯基碘(E-vinyl iodide)，用于与二氢吡喃片段(dihydropyran fragment, DHP)——较(+)-sorangicin A侧链缩短并带有仲醇——进行后期Stille偶联(Stille coupling)。DHP片段由二氢吡喃甲酮(dihydropyran-methyl ketone)经1,2-加成及脱水制得。后续官能团转化得到膦酸酯中间体，经Ando烯基化(Ando olefination)转化为锡烷基化的Z,Z-二烯(Z,Z-diene)。THP–BCO片段与DHP片段的Stille偶联构建了天然产物的碳骨架，并通过分离得到的(+)-neosorangicin A进行了中继法(relay approach)验证。本工作建立了关键结构单元的选择性合成路线，为(+)-neosorangicin A的会聚式全合成(total synthesis)奠定基础，并以中继法证明了合成策略的可行性。

论文解读：(+)-Neosorangicin A关键片段的会聚式合成与中继法验证

研究背景与意义

大环内酯聚醚天然产物(macrolide polyether natural products)因复杂分子结构和强生物活性备受关注。Sorangicin家族中，(+)-sorangicin A于1985年从粘细菌Sorangium cellulosum中分离，具31元大环内酯，含四取代四氢吡喃(tetrasubstituted tetrahydropyran, THP)、三取代二氢吡喃(trisubstituted dihydropyran, DHP)、稀有二氧杂双环[3.2.1]辛烷(dioxabicyclo[3.2.1]octane, BCO)及敏感(E,Z,Z)-三烯酯。(+)-Neosorangicin A（新索兰吉星A）为该家族新成员，差异在于DHP环所连侧链C-2位具手性仲醇且C-3位甲基构型翻转，其MIC值(0.25–8 μg/mL)优于(+)-sorangicin A，作用机制同利福平(rifampicin)——结合细菌RNA聚合酶β亚基口袋抑制转录。目前仅有Smith III课题组的(+)-sorangicin A全合成及Crimmins组的形式合成，neosorangicin A尚无全合成报道，发酵产量低且难修饰。为确证绝对构型并开发抗菌骨架衍生物，研究人员开展了(+)-neosorangicin A关键片段的会聚式合成与会聚策略验证。

主要关键技术方法

研究人员采用会聚式合成策略，分别制备三个关键片段：THP片段自1,3-丙二醇经Brown crotylation、Morken硼氢化/二羟化、Sharpless环氧化及环氧开环环化构建；BCO片段沿用课题组已知路线，经Evans anti-aldol反应、分子内Claisen缩合、Mukaiyama–Michael加成及选择性环氧开环构建二氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架；DHP片段自L-半乳糖经Ferrier型C-糖苷化、格氏加成制甲酮、有机金属试剂1,2-加成/脱水引入侧链，再经Ando olefination构建Z,Z-二烯。片段组装阶段：THP与BCO经Grubbs第二代催化剂交叉烯烃复分解(cross metathesis)连接，所得中间体经Swern氧化、Cram螯合控制有机锌加成、Colvin重排及Schwartz试剂/E-乙烯基碘化得亲电片段；与DHP锡烷基Z,Z-二烯片段经Pd催化的Stille偶联拼接碳骨架。最终采用中继法(relay approach)——将天然分离的(+)-neosorangicin A经相同保护/脱保护序列处理再生天然产物——验证终末阶段策略可行性。

研究结果

2.1 THP Fragment（四氢吡喃片段）

研究人员以1,3-丙二醇(propanediol, 15)经单TBS保护及Parikh–Doering氧化得醛20，经(+)-Ipc₂BCrt^Z介导Brown crotylation以dr ≥ 40:1得醇21，确立C-3/C-4立体中心。Morken改良硼氢化-氧化(syn/anti 10:1)得三醇14，经缩丙酮保护、TIPS保护、TBS脱除、Ley–Griffith(TPAP/NMO)氧化、Horner–Wadsworth–Emmons反应(E/Z ≥ 20:1)得α,β-不饱和酯26，DIBAL-H还原得烯丙醇27，Sharpless不对称环氧化(dr ≥ 10:1)得环氧13。TFA/水脱缩丙酮同步环氧开环环化得三醇28，再次缩丙酮保护及三氟甲磺酰化(triflation)得不稳定三氟甲磺酸酯，与NaCN发生S_N2得腈12，DIBAL-H还原为醛30，Wittig烯基化得末端烯烃31，脱缩丙酮后双TES保护得THP片段6。结论：THP片段6自1,3-丙二醇经19步以11.5%总产率获得，立体选择性及环氧开环环化为关键。

2.2 DHP Fragment（二氢吡喃片段）

研究人员自L-半乳糖(galactose, 19)经六步制L-半乳醛(galactal, 18)，Ferrier重排C-糖苷化(allyltrimethylsilane/TMSOTf)得二氢吡喃18a，脱保护得二醇33。正交MOM/TIPS保护、TBAF脱TBS得醇34。Swern氧化、MeMgBr加成及Dess–Martin氧化得甲酮17。侧链碘化物35经Brown crotylation引入C-2/C-3立体中心，t-BuLi促进对甲酮17的有机锂1,2-加成(75%)及Burgess试剂脱水(endolexo 1:1, 50%)得烯36。B-溴邻苯二酚硼烷选择性脱MOM(55%)，与2-(二苯氧基磷酰基)乙酸酸37经Steglich酯化得膦酸酯38。与醛39经Ando olefination(E/Z 1:2)得DHP片段7（含Z,Z-二烯及锡烷基用于Stille偶联）。结论：DHP片段7自L-半乳糖经约16步合成，Ando olefination是构建Z,Z-二烯的关键。

2.3 BCO Fragment（二氧杂双环[3.2.1]辛烷片段）

研究人员沿用已发表路线：自L-苯丙氨酸制Evans辅基，与trans-肉桂醛(trans-cinnamaldehyde, 40)经Evans anti-aldol得产物10a(75%)，乙酰化后NaHMDS促进分子内Claisen缩合得酮内酯41，硫酸二甲酯甲基化、DIBAL-H还原/HCl处理得吡喃酮(pyranone, 9)。与缩酮44在Sc(OTf)₃催化下Mukaiyama–Michael加成(dr 6:1, 72%)得酯45，LiEt₃BH/DIBAL-H一锅双还原得二醇46(dr 5:1, 82%)。TBAF脱TBS/原位缩丙酮保护、乙酰化、酸解脱丙酮得二醇47，TIPS保护伯醇、三氟甲磺酰化仲醇得不稳定三氟甲磺酸酯8。一锅TBAF脱TIPS诱导分子内SN2形成环氧48，K₂CO₃选择性开环得二氧杂双环[3.2.1]辛烷49(62%, ~3 g规模)。MEM保护伯醇、臭氧解/Wittig烯基化得BCO片段5。结论：BCO片段5自酰化Evans辅基11经15步以3.5%总产率获克级规模，分子内环氧开环环化为BCO骨架构建关键。

2.4 Endgame（终局组装与中继法验证）

研究人员将THP片段6与BCO片段5在甲苯中以Grubbs第二代催化剂通过同时滴加方式交叉烯烃复分解得THP–BCO偶联物51(60%, 均二聚<10%)。Swern氧化伯硅醚得醛52，Cram螯合控制加烷基锌试剂53(dr 10:1, 75%)得醇54。脱保护换为环己叉基缩酮(cyclohexylidene ketal, 55, 79%)，HBr/AcOH脱MEM得醇56。Parikh–Doering氧化后经Colvin重排(需除胺)得炔57，Schwartz试剂(ZrCp₂Cl₂/LiEt₃BH)原位生成烯基锆再加NIS得E-乙烯基碘58(53%, 单一E异构体)。与DHP片段7在PdCl₂(PhCN)₂/Bu₄NOP(O)Ph₂下Stille偶联得拼接产物4(34%)，HRMS确认。尝试RCM未得可表征大环，但将天然分离(+)-neosorangicin A经环己酮/PPTS及TIPSOTf保护再HF·pyridine全局脱保护再生天然产物(TLC/HRMS吻合)，证实终末阶段保护基策略可行。结论：关键片段成功拼接，中继法验证了终局脱保护路线的合理性，为全合成奠定实验基础。

结论总结（翻译Conclusion部分）

综上所述，研究人员开发了抗生素大环内酯(+)-neosorangicin A三个关键片段的选择性会聚式合成路线。片段自市售或已知砌块出发经16–18步线性步骤制备。四氢吡喃(THP)与二氧杂双环[3.2.1]辛烷(BCO)片段采用成熟立体选择性转化合成，DHP片段自L-半乳糖经甲酮1,2-加成/脱水及Ando olefination制得。THP–BCO经Grubbs复分解组装，可与E-乙烯基碘及DHP片段进行后期Stille偶联（小量完成，HRMS确认）。采用中继法探查合成终局：将少量天然(+)-neosorangicin A经过量环己酮/PPTS及TIPSOTf处理后再全局脱保护，再生天然产物(TLC/HRMS确认)，支持所设计终局序列的可行性。鉴于(+)-neosorangicin A已知的不稳定性，该转化仍代表显著的合成挑战。本研究发表于《Chemistry – A European Journal》。