基于Selectfluor的Polonovski重排反应制备可用于合成与药物应用的新颖结构实体

《Chemistry – A European Journal》：A Selectfluor-based Polonovski Rearrangement Leading to Novel Entities for Synthetic and Medicinal Applications

　　

摘要：经典的Polonovski反应以叔胺N-氧化物与酰氯或酸酐为起始物，可提供多种合成途径。本研究报道了一种基于Selectfluor与羧酸（carboxylic acid）的新型、非常规Polonovski反应，在特别温和的条件下可便捷获得适用于合成与药物应用的新化学实体（new chemical entities, NCEs），拓宽了该反应广泛的制备潜力。

论文解读：基于Selectfluor的Polonovski型重排反应及其合成与药物应用

本文发表于《Chemistry – A European Journal》，研究对象为一种以Selectfluor（1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)等）替代传统酰卤/酸酐、与羧酸发生Polonovski型重排生成稳定的O-酰基半缩胺醛（O-acyl hemiaminal）新颖反应。经典Polonovski反应始于叔胺N-氧化物与酰卤/酸酐生成亚铵离子（iminium ion）继而得酰胺或醛，但传统路线需强酸/酰卤条件且其中间体半缩胺醛不稳定难以分离利用；Pummerer重排虽与Polonovski机理部分相似但以亚砜为底物。现有局限包括：缺乏温和条件下稳定可分离利用的O-酰基半缩胺醛类中间体，以及将叔胺N-氧化物活化模式拓展至更具官能团容忍性的体系。研究人员由此探究Selectfluor——常用亲电氟化剂——与羧酸在碱作用下对叔胺N-氧化类似结构（Selectfluor本身含季铵二氮杂双环[2.2.2]辛烷骨架）能否发生类Polonovski转化并获得结构独特、带永久正电荷的双环O-酰基半缩胺醛产物，以期拓展有机合成中羧酸活化新方法与药物化学中新结构骨架（如拟乙酰胆碱配体及潜在前药）。

主要关键技术方法：

研究人员以FAU失效药物计划（FAU Expired Drug Initiative, FAU-EDI）中市售原料药为初筛底物发现Selectfluor与琥珀酸皮质激素酯生成加合物，选用单乙基琥珀酸（monoethyl succinate）为模型底物，于NMR管中以1H NMR结合内标1,3-二硝基苯定量优化Selectfluor当量、碱（NaOH、K₂CO₃等）种类及用量、溶剂含水量、温度与时间。底物普适性考察涵盖脂肪族与芳香族羧酸（含阿司匹林、布洛芬、地塞米松琥珀酸酯等API及N-乙酰苯丙氨酸），通过柱层析纯化并以1H NMR测定产率。提出机理时设计对照实验：加入富电子芳烃捕集潜在亚铵离子、以无双正电荷的N-苯甲酰氧基奎宁环盐（N-benzoyloxy-quinuclidinium salt）及乙酸钠分别与Selectfluor反应、检测有无脱羧产物排除自由基路径。产物稳定性测试比较参照乙酯在酸/碱下水解速率；一锅法验证羧酸活化成酰胺；选取部分产物测定其对毒蕈碱受体M₁、M₂、M₃亚型（[³H]N-甲基东莨菪碱竞争结合）的结合亲和力K_i值。

1 Introduction（引言）

研究人员综述Polonovski与Pummerer重排历史与应用，指出经典Polonovski经叔胺N-氧化物与酰卤生成亚铵中间体得酰胺/醛，O-酰基半缩胺醛多不稳定难捕获；Selectfluor广泛用于亲电氟化等氧化过程但未见其与羧酸发生类Polonovski转化的报道。由此引出本研究目标：开发Selectfluor与羧酸在弱碱下发生的新型Polonovski型重排，获得稳定O-酰基半缩胺醛产物并探索其合成与药物用途。

2 Results and Discussion（结果与讨论）

— 反应条件优化：研究人员以单乙基琥珀酸与Selectfluor在CD₃CN中进行条件筛选。水溶液NaOH或K₂CO₃致低产率（31%–39%），无水条件下K₂CO₃（1 equiv）Selectfluor（1.5 equiv）室温3 h最优，产率达88%（entry 5, Table 1），延长或缩短时间与改变温度（0℃或40℃）未进一步改善。据此选定标准条件。

— 底物适用范围（Scope）：研究人员考察11种脂肪族与4种芳香族羧酸（含5种API及N-乙酰苯丙氨酸）。多数产率65%–>80%；4-硝基苯甲酸产率最低（52%/25%），表明羧酸亲核性影响O-酰基胺氧化物形成。兼容酯、酮、酰胺、α,β-不饱和酮、醇、醚；富电子芳环（N-乙酰酪氨酸、萘普生）发生竞争亲电氟化；硫醚（N-乙酰甲硫氨酸、生物素）被Selectfluor进攻不参与重排；脂肪胺（脯氨酸、普瑞巴林）无产物。含α-手性羧酸（布洛芬等）新双环中心非对映选择性低（d.r. ≈ 50:50–60:40）。TLC显色：Selectfluor系列产物可用茚三酮（ninhydrin）显绿转棕，Selectfluor II系列用KMnO₄。

— 反应机理（Proposed Mechanism）：研究人员提出羧酸被K₂CO₃去质子化后与Selectfluor形成酰基次氟酸酯（acyl hypofluorite）被二氮杂双环辛烷进攻生成O-酰基胺氧化物（O-acyl aminoxide, 34）。不同于经典Polonovski经亚铵离子（35）周环裂解（违反Bredt规则且在桥环体系中不利），捕集实验未检出亚铵离子，且终产物15在强酸/亲核试剂下不能回推生成35，故排除典型亚铵路径。研究人员认为34经α-去质子化生成内鎓盐（ylide, 36），再经1,2-酰基迁移得O-酰基半缩胺醛（15），类比Pummerer重排。无脱羧产物排除自由基途径；N-苯甲酰氧基奎宁环盐在相同条件下只水解不重排，说明双正电荷对α-去质子化及ylide路径至关重要；乙酸钠+Selectfluor达约50%转化，表明O-酰基胺氧化物形成为决速步。

— 产物稳定性与酸性/碱性水解：研究人员比较Selectfluor衍生酯18a/18b与参照乙酯41在LiOH（10 equiv）及H₂SO₄（0.1 / 1.1 equiv）下水解。碱性条件下18a/18b比41更易水解；酸性条件（尤其0.1 equiv H₂SO₄）因叔胺质子化降低介质酸度及空间电荷排斥使酯对酸催化水解更稳定，即便1.1 equiv H₂SO₄（使胺完全质子化并有余酸）41仍更快水解，说明结构本身具酸稳定性。产物中性水/甲醇中6天稳定。

— 酰胺键形成（一锅法活化）：研究人员以N-乙酰-L-苯丙氨酸与Selectfluor室温反应生成Selectfluor衍生酯后直接加苄胺（benzylamine），一锅得酰胺45（NMR产率63%，柱后52%），手性HPLC证实无消旋，说明该重排可作羧酸活化手段。

— 毒蕈碱受体结合测试：研究人员测数例Selectfluor II衍生酯对M₁、M₂、M₃受体亲和力（K_i），辛酸衍生产物20b对M₁K_i= 7.1 ± 2.6 μM（接近乙酰胆碱之6.5 ± 4.8 μM），M₃亲和力普遍较低，简单脂肪链侧链（20b、23b）对M₁/M₂较优，表明该类双环季铵酯具拟乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）配体潜力。

3 Conclusions（结论部分译文）

综上所述，研究人员描述了一种新型的基于Selectfluor的Polonovski重排反应，可制得此前未知的功能化1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO）衍生物。该重排在温和条件下可行并对多种官能团具有耐受性。从机理上看，该重排不大可能经由典型的亚铵离子中间体，而是通过内鎓盐（ylide）及随后的1,2-酰基迁移进行。所获Selectfluor衍生酯的应用包括作为活化羧酸衍生物用于酰胺合成，或基于其与神经递质乙酰胆碱的结构相似性用作配体。后续研究将聚焦于酰胺键形成条件的优化、探索更高亲和力的新型乙酰胆碱衍生物以及通过计算研究深入阐明反应机理。

讨论总结

该研究首次实现Selectfluor与羧酸在弱碱下的Polonovki型重排，突破经典Polonovski需酰卤/酸酐及易分解半缩胺醛限制，以稳定可分离带永久正电荷双环O-酰基半缩胺醛为产物。机理上排除亚铵离子路径，确证经由O-酰基胺氧化物α-去质子化生成ylide再1,2-迁移，受双正电荷促进。产物兼具：①羧酸活化性能（一锅酰胺化无消旋）；②酸性条件下自保护水解延迟（胺质子化效应）；③毒蕈碱受体微摩尔级结合（部分M₁接近ACh），具前药与胆碱能配体开发前景。工作为Polonovski化学拓展新范式并为合成与药物化学提供新结构单元与活化策略。