《Nature Medicine》：Polypill for heart failure with reduced ejection fraction: the POLY-HF randomized trial
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射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）预后不良。尽管指南指导药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）可降低其发病率和死
射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）预后不良。尽管指南指导药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）可降低其发病率和死亡率，但实际临床应用率较低。因此，研究人员开展了一项开放标签随机对照试验（POLY-HF），在两个研究中心纳入以医疗服务不足人群为主的患者，旨在验证复方制剂（polypill）策略能否改善心力衰竭（heart failure, HF）患者的心脏功能。研究将成年HFrEF且左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤40%的患者随机分配至每日一次复方制剂组（含琥珀酸美托洛尔25/50/100/150 mg、螺内酯12.5 mg和恩格列净10 mg）或单独药物快速递增的"增强常规治疗"对照组。两组患者均继续单独服用肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor, RASi）或沙库巴曲/缬沙坦（sacubitril/valsartan）。主要终点为6个月时心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance, CMR）评估的射血分数。次要终点包括临床结局和治疗依从性。研究共随机入组212例患者（中位年龄54岁，女性占22%，黑种人占54%）。187例（88%）获得随访磁共振数据并纳入改良意向性分析。复方制剂组较增强常规对照组射血分数改善更为显著（组间差异3.3个百分点，95%置信区间（confidence interval, CI）0.2–6.4；P=0.039），达到主要终点。复方制剂组心力衰竭住院或急诊就诊率降低60%（调整后比值比（rate ratio）0.40；95% CI 0.18–0.88；P=0.024）。通过美托洛尔和螺内酯血药浓度评估的治疗依从性，复方制剂组高于增强常规对照组（79% vs. 54%，P=0.001）。复方制剂耐受性良好，不良事件少于增强常规对照组。与增强常规治疗相比，心力衰竭复方制剂显著改善心脏功能。临床试验注册：NCT04633005。
## 研究背景与问题
心力衰竭（heart failure, HF）是主要的公共卫生挑战，美国患病人数超过600万，5年死亡率接近50%。指南指导药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）可改善射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者的临床结局，当代GDMT包含四大类药物：β受体阻滞剂（β-blocker）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor, RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）和盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），联合使用可降低约50%的全因死亡率。然而GDMT的实际利用率极低，仅15%的HFrEF住院患者接受四联GDMT，且剂量优化更为罕见。STRONG-HF试验证实，心力衰竭住院后实现最佳GDMT与全因死亡或心力衰竭再入院风险降低34%相关。
GDMT使用障碍涉及提供者和患者两个层面：提供者层面包括治疗惰性和对不良反应的担忧；患者层面包括多重用药负担、复杂给药方案和高昂药价。现有实施策略主要针对提供者层面，如虚拟会诊、临床医师教育、GDMT专病门诊和持续质量改进反馈报告等，但这些干预效果不一，且对临床结局的影响数据缺乏，更未能充分解决患者层面的障碍。
复方制剂（polypill）将多种药物整合为单一药片，是改善循证药物使用的有前景策略。既往复方制剂仅用于动脉粥样硬化性心血管病的初级或二级预防，尚未在心力衰竭领域进行评估。制约因素包括对个体药物剂量调整灵活性降低的担忧、"全或无"治疗的感知风险以及副作用增加等。因此，复方制剂策略在HFrEF中的安全性和有效性前瞻性数据有限。基于此，研究人员开展了这项随机对照试验，评估复方制剂策略与增强常规治疗相比能否改善HFrEF患者的左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）。
## 主要技术方法
本研究为开放标签随机对照试验，于2021年11月至2025年10月在美国德克萨斯州达拉斯的两个中心开展：Parkland医院（安全网县级医院）和Clements大学医院。采用计算机生成区组随机化，按急性与慢性心力衰竭状态及黑种人与非黑种人分层。复方制剂通过将恩格列净10 mg、螺内酯12.5 mg和琥珀酸美托洛尔（25/50/100/150 mg四种剂量）过封装于惰性凝胶胶囊中制成，不含化学复方或配制。肾脏-血管紧张素系统抑制剂未纳入复方制剂，以利于优先使用需每日两次给药的沙库巴曲/缬沙坦。主要终点采用心脏磁共振成像（3T系统）评估LVEF，由独立核心实验室盲法分析。依从性通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）定量检测美托洛尔和螺内酯血清浓度，以及MMAS-8量表自评。临床事件采用Andersen-Gill复发事件模型分析。预设复合终点采用非匹配win ratio法，按全因死亡、KCCQ-OSS改善≥5分、心力衰竭住院或急诊就诊总数、CMR显示LVEF改善≥5%、TDM依从性五级层次比较。
## 研究结果
**研究人群**：2021年至2025年间，475例符合入选标准，262例接受筛查，212例随机分组（复方制剂组108例，增强常规治疗组104例）。中位年龄54岁，78%为男性，54%为黑种人，33%为西班牙裔，68%无保险或依赖县贫困医疗项目，53%为新发心力衰竭，79%为非缺血性心肌病。基线中位LVEF为26%。
**主要终点**：改良意向性治疗分析显示，复方制剂组6个月时LVEF显著高于增强常规对照组（40.4% vs. 37.1%；调整后组间差异3.3个百分点，95% CI 0.2–6.4；P=0.039），达到主要终点。意向性治疗分析和排除基线CMR显示LVEF≥55%患者的敏感性分析结果一致。超声心动图LVEF测量也显示复方制剂组显著改善（差异3.4个百分点，95% CI 0.5–6.2；P=0.021）。
**临床结局**：复方制剂组心力衰竭住院或急诊就诊率显著降低（37.0 vs. 85.8事件/100人年；调整后比值比0.40，95% CI 0.18–0.88；P=0.024）。心力衰竭事件或死亡的时间-事件分析显示相似获益（调整后风险比（hazard ratio, HR）0.41；95% CI 0.20–0.83；P=0.013）。全因住院率也较低（调整后比值比0.47；95% CI 0.24–0.91；P=0.026）。
**患者报告结局与功能状态**：6个月时Kansas City心肌病问卷-总体汇总评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary Score, KCCQ-OSS）复方制剂组为71.8（95% CI 60.4–83.2），增强常规对照组为63.3（95% CI 51.9–74.7）（调整后差异8.5分；95% CI 2.6–14.4；P=0.005）。6分钟步行距离（6-minute walk distance, 6MWD）和N末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平两组间无显著差异。
**预设复合终点**：复方制剂策略优于增强常规治疗，win ratio为1.72（95% CI 1.65–1.80；P<0.001），主要由生活质量改善（32.9%胜 vs. 15.6%负）和心力衰竭住院或急诊就诊减少（8.9%胜 vs. 5.1%负）驱动。
**GDMT利用率与依从性**：TDM评估的依从性复方制剂组为79%，增强常规对照组为54%（P=0.001）。调整后分析，复方制剂组依从所有检测药物的可能性高50%（调整后比值比1.50；95% CI 1.05–2.16；P=0.027）。基线时四联GDMT（任何剂量）利用率两组相似（44% vs. 52%）。随机化后，两组四联GDMT利用率均随时间增加，但复方制剂组在各随访时点均显著更高：1个月时96% vs. 71%，6个月时97% vs. 78%（P<0.001）。最优GDMT（最佳剂量）利用率复方制剂组6个月时达71%，增强常规对照组为42%（P<0.001）。调整后，复方制剂组6个月达到最优GDMT的可能性高68%（调整后比值比1.68；95% CI 1.13–2.50；P=0.011）。改良心力衰竭协作组评分（modified Heart Failure Collaboratory score, mHFC）复方制剂组从62.1升至91.3，增强常规对照组从65.9升至80.8（P<0.001）。
**安全性**：复方制剂组严重不良事件较少。每组各1例死亡。6个月时血清肌酐和钾水平两组相似。复方制剂组停用率极低（仅1例，0.9%），增强常规对照组个别药物停用率为1.0%–2.9%。临时治疗中断后成功再挑战的例数组间相似。安全性特征在不同基线GDMT类别和年龄分层中保持一致。
**敏感性与亚组分析**：排除基线或随访短轴图像质量不佳参与者后结果相似（LVEF差异3.1个百分点，95% CI 0.1–6.2；P=0.042）。反应者分析显示，复方制剂组LVEF改善≥5%（71% vs. 62%）、≥10%（45% vs. 33%）和≥15%（26% vs. 17%）的比例更高。治疗效果不受基线四联GDMT使用（交互作用P=0.76）、基线三种复方制剂成分类别使用（交互作用P=0.82）或年龄分组（交互作用P=0.11）调节，在黑种人与非黑种人、女性与男性、西班牙裔与非西班牙裔、新发与慢性心力衰竭等预设亚组中效果一致。
## 讨论与结论总结
研究人员在本随机试验中发现，HFrEF患者采用复方制剂策略在6个月时较增强常规治疗实现更大的心脏功能改善，同时显著减少临床心力衰竭事件并改善生活质量。这些获益与GDMT利用率大幅提高相关，且未伴随不良事件增加。
值得特别关注的是，即使增强常规对照组的GDMT处方率已远高于当代临床和登记数据（四联GDMT利用率78%，最佳剂量42%；而TITRATE-HF登记研究显示仅66%处方四联GDMT、14%达到最佳剂量），复方制剂仍显示出显著临床获益。这种"增强常规治疗"设计特征通过研究团队主动参与而非被动观察常规临床实践，确保了对复方制剂策略增量获益的严格检验。
LVEF 3.3个百分点的改善具有临床相关性，既往研究表明即使更适度的LVEF改善也与临床结局改善相关。复方制剂组临床事件的减少进一步佐证了这一点。考虑到GDMT对心脏重塑和复发性心力衰竭事件的明确获益，观察到的获益可合理推断为GDMT利用率改善的直接后果——两组财务可及性相似，但复方制剂组GDMT使用率更高，且治疗强化更为迅速，随机化后1个月即显现差异。
复方制剂策略与心力衰竭复发风险降低60%、KCCQ-OSS近9分改善相关，获益幅度与STRONG-HF试验中快速递增GDMT的观察结果相似，也与既往GDMT试验汇总分析中四联GDMT较双联治疗降低50%心血管死亡或心力衰竭住院复合风险的结论一致。
NT-proBNP未显著降低可能反映了两组GDMT高利用率限制了进一步降低空间，也可能与终点变异性大、统计效能不足有关。值得注意的是，复方制剂组与对照组SGLT2i使用率的差异大于其他GDMT类别，这与SGLT2i试验中临床事件相对降幅超过NT-proBNP水平降幅或LVEF改善幅度的模式一致。
复方制剂安全性良好，严重不良事件少于增强常规对照组。预期的不良反应包括复方制剂组泌尿生殖道感染和头晕发生率增加，但临床上相关的高钾血症未在复方制剂组出现，这可能反映了SGLT2i与MRA和RASi联用时可减轻高钾血症风险。
本研究将既往复方制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病中的证据扩展至HFrEF领域。SECURE和Poly-Iran等试验已证实复方制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病中的疗效，而POLY-HF是首个在HFrEF中评估复方制剂的试验——该疾病以复杂用药方案和个体化剂量滴定为特征。本研究采用的过封装方法允许灵活剂量调整，可在常规药房实施。COMBO-HF-X试验（N=35）和斯里兰卡HFrEF复方制剂实施策略试验（N=40）等早期研究展示了不同医疗环境下复方制剂策略的可行性，本研究与之共同支持了该策略的可扩展性。
本研究优势包括：在多元化、高风险人群中进行，超过半数黑种人、三分之一西班牙裔、大部分无保险或依赖贫困医疗项目，该人群心力衰竭负担重但临床试验代表性严重不足；主要终点采用CMR这一LVEF评估金标准；增强常规对照组实现了远高于当代基准的GDMT利用率。本研究局限性包括：主要在安全网系统中进行，以年轻男性为主，向老年人和女性的可推广性降低；大多数参与者基线已接受多种GDMT成分，试验主要评估整合优化而非四联GDMT的全新启动；开放标签设计可能使患者报告结局存在偏倚；6个月随访限制了对长期结局和获益持久性的结论；TDM仅检测美托洛尔和螺内酯；复方制剂不含血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNi），且美托洛尔和螺内酯未达指南推荐最大剂量（螺内酯固定于12.5 mg），可能减弱了获益幅度。
总而言之，在POLY-HF试验中，HFrEF患者的复方制剂策略在6个月内较增强常规治疗改善了心脏功能、生活质量和临床结局。复方制剂方法通过解决与处方复杂性和药片负担相关的结构性障碍，促进了GDMT的利用和依从。这些发现支持在心力衰竭患者中使用复方制剂策略以优化GDMT实施。未来需要多中心研究评估复方制剂策略的长期效果及其在不同医疗环境中的适用性。
