雄性叶酸缺乏会引发后代小鼠的肝脏胰岛素抵抗

《Nutrition & Diabetes》：Paternal folate deficiency induces hepatic insulin resistance in offspring mice

　　

摘要

背景

叶酸（维生素B9）是一种水溶性维生素，对一碳代谢至关重要，有助于DNA的合成、修复和甲基化。虽然母体叶酸水平对胎儿发育和代谢程序的影响已得到充分研究，但男性叶酸摄入不足对后代发育及代谢疾病的影响仍不明确。本研究探讨了父亲叶酸缺乏对后代肝脏胰岛素抵抗发展的影响，重点分析了肝脏内的分子和代谢紊乱情况。

方法

将三周大的C57BL/6雄性小鼠分为两组：第一组喂食正常叶酸饮食，第二组在交配前四周喂食叶酸缺乏饮食。第一组（正常叶酸饮食）的F1代小鼠进行交配，产生F2代后代（PNMN：父亲正常，母亲正常）。第二组（终生叶酸缺乏饮食）的F1代雄性小鼠与食用正常叶酸饮食的F1代雌性小鼠交配，产生F2代后代（PDMN：父亲缺乏叶酸，母亲正常）。两组F2代后代均继续食用正常叶酸饮食，并监测其体重。研究检测了全身性的胰岛素抵抗标志物、脂质和葡萄糖代谢情况，以及与肝脏胰岛素信号传导相关的基因表达谱和蛋白质。同时研究了由脂质诱导和内质网应激引发的肝脏胰岛素抵抗的机制。

结果

10周时，父亲叶酸缺乏的雄性后代的空腹血糖和胰岛素水平显著升高，葡萄糖耐量受损，HOMA-IR值上升而QUICKI值下降。7周大的PDMN雄性小鼠的p-AKT水平降低，表明肝脏胰岛素信号传导出现紊乱。脂肪生成相关通路被激活，转录因子Srebf1c和Chrebp的基因和蛋白表达均上升，从而导致肝脏脂肪变性。此外，包括Foxo1和Fbp1在内的糖异生基因也表达上升，这意味着肝脏产生的葡萄糖增多，进一步加重了高血糖状况。慢性内质网应激表现为Perk和Atf6的基因和蛋白表达上升，这可能通过激活应激通路并破坏蛋白质折叠，进一步损害肝脏胰岛素信号传导。

结论

这项研究首次证明，父亲叶酸缺乏会通过干扰胰岛素信号传导、引发脂质代谢紊乱以及激活内质网应激通路，使后代易患肝脏胰岛素抵抗。这些效应在雄性后代中更为严重，体现了性别差异带来的易感性。研究结果强调了在生育期间保持父亲适当叶酸摄入的重要性，以避免代际间的代谢疾病，并为缓解因父亲营养不足导致的肝脏胰岛素抵抗提供了潜在的治疗靶点。