将机器学习与基于结构的模拟相结合，以确定Z4P作为具有抗突变能力的乳腺癌IRE1α抑制剂的优势

《Scientific Reports》：Integrating machine learning and structure-based simulations to prioritise Z4P as a mutation-resilient IRE1α inhibitor for breast cancer

　　

摘要

乳腺癌是全球范围内影响女性最为常见且致命的恶性肿瘤之一。由于现有治疗策略日益面临耐药性问题，因此亟需新的分子靶点。肌醇需求酶1α（IRE1α）是未折叠蛋白反应中的关键传感器，其在肿瘤进展和存活中的作用使其成为极具潜力的治疗靶点。本研究采用整合性的计算机模拟方法，结合机器学习、分子对接和分子动力学模拟，旨在寻找高效且无毒的IRE1α抑制剂用于乳腺癌治疗。首先从ChEMBL和MedChemExpress中筛选出115种化合物作为机器学习毒性建模的候选对象。通过文献筛选确定了44种已报道的IRE1α抑制剂，去除重复后剩余38种独特化合物。利用SwissADME和ProTox工具对这些化合物的类药物相似性及ADMET特性进行筛选，最终选出22种化合物进一步研究。接着使用AutoDock进行分子对接，再通过GROMACS进行分子动力学模拟以评估稳定性。随后构建了用于毒性回归分析和二元毒性分类分析的机器学习模型。毒性预测模型基于20个物理化学和药代动力学参数建立。在回归分析中，随机森林模型的交叉验证性能最佳（R2 = 0.5998?±?0.3439），而堆叠集成模型的测试集性能最高（R2 = 0.9765），不过不同集成方法之间的差异并无统计学显著性。在二元分类分析中，支持向量机具有最高的区分能力，其ROC-AUC值为0.98。分子对接实验显示，与对照药物MKC8866的结合能（??6.7?kcal/mol）相比，Z4P与野生型IRE1的结合能更强，为??7.93?kcal/mol。此外，Z4P的结合能量为??9.5?kcal/mol，而MKC8866的结合能量为??6.94?kcal/mol。持续200纳秒的分子动力学模拟证实了IRE1–Z4P复合物的稳定性，其RMSD、RMSF、Rg和SASA参数均优于对照组。这些研究结果表明Z4P是一种具有抗突变能力的优质IRE1抑制剂，同时也证明了该综合计算方法在筛选潜在抗癌药物方面的有效性。