4-辛基衣康酸通过激活Nrf2抑制肺泡巨噬细胞中的坏死性凋亡，从而缓解香烟烟雾引起的慢性阻塞性肺疾病

《Scientific Reports》：4-Octyl itaconate ameliorates cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease by suppressing necroptosis in alveolar macrophages via Nrf2 activation

　　

摘要

香烟烟雾诱导的肺泡巨噬细胞坏死性凋亡在慢性阻塞性肺疾病的发生发展中起着关键作用。衣康酸衍生物4-辛基衣康酸具有调节巨噬细胞免疫功能的作用，但其对COPD患者肺泡巨噬细胞的影响尚不明确。本研究通过香烟烟雾暴露建立COPD小鼠模型，并利用香烟烟雾提取物刺激构建鼠源肺泡巨噬细胞模型，以研究4-辛基衣康酸的保护作用并阐明其作用机制。在体内实验中，香烟烟雾暴露会导致肺功能异常、气道炎症和肺气肿，而给予4-辛基衣康酸后可显著改善这些状况。此外，香烟烟雾暴露还会上调肺组织中与坏死性凋亡相关的RIPK1、RIPK3、MLKL及p-MLKL蛋白的表达，并引发HMGB1的过度释放，这些现象均能被4-辛基衣康酸抑制。在体外实验中，4-辛基衣康酸可抑制香烟烟雾提取物诱导的肺泡巨噬细胞坏死性凋亡以及细胞因子的释放。从机制上看，COPD模型小鼠的肺组织以及经香烟烟雾提取物刺激的肺泡巨噬细胞中，Nrf2通路介导的抗氧化防御功能受损，而4-辛基衣康酸可部分恢复抗氧化蛋白的活性。更为重要的是，使用ML385进行药物抑制或通过shRNA技术敲低Nrf2基因，都会抵消4-辛基衣康酸对香烟烟雾提取物诱导的肺泡巨噬细胞坏死性凋亡的保护作用。综上所述，4-辛基衣康酸可通过缓解肺泡巨噬细胞的坏死性凋亡来改善香烟烟雾引起的COPD，这一作用依赖于Nrf2抗氧化通路的激活。