CCDC25通过中性粒细胞胞外陷阱调节脓毒症相关的肝损伤

《Scientific Reports》：CCDC25 regulates sepsis-associated liver injury via neutrophil extracellular traps

　　

摘要

本研究旨在阐明含卷曲螺旋结构域25蛋白（CCDC25）在通过调节中性粒细胞外陷阱形成来参与脓毒症相关肝损伤中的作用，并评估其保护效应。通过构建CCDC25^?/?和野生型C57BL/6小鼠脓毒症相关肝损伤模型，再分别给予或不给DNase I干预，系统分析了该模型的病理表现。通过组织学分析、生化检测、Western blot、免疫荧光以及转录组测序等方法，研究了不同处理组中的肝功能、促炎细胞因子水平以及与中性粒细胞相关的蛋白质表达情况。结果发现，CCDC25缺乏可显著减轻肝损伤、抑制炎症反应并减少中性粒细胞外陷阱的形成。与野生型对照组相比，野生型模型组的肝脏指标、肝酶[丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）]含量、促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）]水平、中性粒细胞外陷阱形成程度以及髓过氧化物酶（MPO）活性均更高。而野生型模型组经DNase I处理后，上述各项指标均有所下降。同样，CCDC25^?/?模型组的这些指标也高于CCDC25^?/?对照组，但低于野生型模型组。与CCDC25^?/?模型组相比，CCDC25^?/?模型组经DNase I处理后，除肝脏中与中性粒细胞外陷阱相关的蛋白质显著减少外，其他各项指标均无明显变化。此外，对野生型模型组和CCDC25^?/?模型组肝脏组织的转录组测序结果显示，有73个差异表达基因与细胞代谢及PPAR信号通路相关。CCDC25的缺乏可通过抑制中性粒细胞外陷阱的形成和中性粒细胞的浸润、减少促炎细胞因子的释放，进而保护肝细胞免受损伤，这一作用可能与PPAR信号通路有关。我们的研究为针对CCDC25开发精准治疗策略提供了理论依据。