空间分辨率蛋白组分析揭示了儿童Ia型先天性胆道扩张症中远端狭窄与近端扩张的分子差异

《Scientific Reports》：Spatially resolved proteomic landscape unveils the molecular dichotomy of distal stenosis and proximal dilation in pediatric type Ia congenital biliary dilatation

　　

摘要

儿童先天性胆道扩张症仍是一种病因不明的疾病。目前主流的理论认为其源于胰腺胆管异常连接，但这一理论无法解释Ia型先天性胆道扩张症的一个关键解剖特征：即远端狭窄段与近端扩张段的共存。为填补这一研究空白，我们旨在明确不同区域的分子特征。我们对来自儿童先天性胆道扩张症患者的不同手术标本——胆囊管（作为受影响最轻的内参）、远端狭窄段以及近端扩张段——进行了无标记蛋白质组学和组织形态计量学分析（蛋白质组学分析样本量为5例，验证分析样本量为12例）。通过多重免疫荧光、免疫组化及功能富集分析，这些关键发现得到了严格验证。蛋白质组学分析表明，远端狭窄段和近端扩张段属于两种生物学上不同的病理实体。尽管这两部分都存在严重的上皮功能障碍和感觉纤毛缺失，但在平滑肌重塑方面却存在显著的分子差异：远端狭窄段以铁死亡相关的纤维化（TFR1/α-SMA共定位）和β-淀粉样蛋白相关的神经退行性变为特征；而近端扩张段则表现为明显的肌肉萎缩和血管壁张力下降（CALD1表达升高）。这份区域性的蛋白质组图谱揭示了明显的空间差异，从而质疑传统统一疾病模型的合理性。这些研究结果表明，铁死亡可能参与远端狭窄的形成，并为缓解纤维化、改善长期手术效果提供了潜在的治疗靶点。