疟疾流行地区子痫前期与心血管疾病预防的证据与机遇

《Communications Medicine》：Evidence and opportunities for preeclampsia and cardiovascular disease prevention in malaria endemic settings

　　

撒哈拉以南非洲地区（Sub-Saharan Africa, SSA）同时承受着妊娠期疟疾与子痫前期等妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDPs）的双重负担，后者是孕产妇和围产期死亡的主要原因之一。越来越多的证据表明，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum, P. falciparum）感染引起的胎盘疟疾与子痫前期风险增加相关。研究人员探讨了流行病学和生物学证据如何将疟疾与子痫前期联系起来，通过检验共享通路，包括胎盘炎症和血管紊乱，最终归结为两种综合征中胎盘功能障碍这一统一现象。基于这些共享机制，研究人员讨论了疟疾预防策略如何能够降低疟疾流行地区的子痫前期风险及相关长期心血管疾病风险，并概述了支持受影响地区综合预防方法的关键研究和实施优先事项。

撒哈拉以南非洲约占全球孕产妇死亡的70%，其中妊娠期高血压疾病，特别是子痫前期，造成了超过三分之一的可预防死亡。子痫前期是一种妊娠特异性高血压疾病，发生于妊娠20周后，显著增加未来心血管风险。与此同时，疟疾负担高度集中于撒哈拉以南非洲，约占全球疟疾负担的94%。妊娠期疟疾仍是导致孕产妇贫血、小于胎龄儿、早产、胎儿和新生儿死亡的主要驱动因素。妊娠期疟疾与子痫前期这两种疾病在胎盘病理生理学方面具有显著的共同基础，包括血管功能障碍、炎症、氧化损伤和灌注受损，对孕产妇和围产期发病率和死亡率有重要贡献。然而，它们在临床实践、研究和公共卫生讨论中基本处于割裂状态。研究人员提出，疟疾是疟疾流行地区子痫前期的一个未被充分认识的 contributors，并主张疟疾预防策略是推进高负担地区子痫前期和心血管疾病预防的机遇。

可靠的证据将妊娠期恶性疟原虫感染与较高的妊娠期高血压疾病风险联系起来。一项系统综述表明，妊娠期疟疾与妊娠期高血压（Gestational Hypertension, GH）的两倍以上 odds 相关。来自东南亚疟疾流行地区的一项大型前瞻性队列研究进一步支持了这一关联，该研究对23,262名从妊娠早期入组并进行恶性疟原虫和间日疟原虫（P. vivax）连续筛查的妇女进行分析，发现恶性疟原虫疟疾与妊娠期高血压以及初产妇中的子痫前期/子痫相关，且关联在妊娠早期最强。间日疟原虫感染未观察到风险增加。meta分析证据受限于少数研究，且合并了妊娠期高血压和子痫前期，限制了特定情况的解释；结局定义、研究设计、暴露时机和人群的差异性进一步限制了可比性，这突显了需要采用标准化定义进行精心设计的前瞻性研究。

妊娠期恶性疟原虫感染可通过感染红细胞在胎盘内的扣押导致胎盘疟疾。胎盘疟疾与子痫前期通过内皮功能障碍、血管生成受损、滋养细胞侵袭受损和螺旋动脉重塑不足导致胎盘功能不全等病理生理机制共享病理基础。在胎盘疟疾中，表达VAR2CSA（一种疟疾特异性蛋白）的恶性疟原虫感染红细胞与胎盘硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A, CSA）结合，导致胎盘扣押和绒毛间隙局部炎症反应。这种扣押促进单核细胞和巨噬细胞积聚以及肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)升高，导致慢性胎盘炎症和功能障碍。同样，子痫前期以胎盘炎症、免疫细胞浸润和TNF-α升高为特征，强化了两种疾病之间的共享炎症通路。两种疾病中增强的胎盘炎症均与绒毛间隙和绒毛周围纤维蛋白沉积增加相关，可能促成缺血-再灌注损伤和胎盘灌注不足。合胞体滋养层的物理破坏是另一共享特征，合胞体断裂和氧化损伤导致细胞损伤和功能障碍。这些变化在子痫前期和胎盘疟疾中均有报道，但各研究中的报告患病率差异很大，无法直接在两种疾病间比较。内皮功能障碍代表了另一重叠机制。胎盘疟疾和子痫前期均与一氧化氮生物利用度降低、内皮活化和血管完整性丧失相关，导致广泛性血管功能障碍和子宫胎盘血流受损。在胎盘疟疾中，人类研究表明感染妇女的一氧化氮生物利用度降低，不对称二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine, ADMA)和对称二甲基精氨酸（Symmetric Dimethylarginine, SDMA)水平升高，L-精氨酸/ADMA比值降低。此外，滋养细胞侵袭受损和螺旋动脉重塑不完全是子痫前期的确立特征，在妊娠期疟疾中也有提示，可能减少胎盘灌注和功能不全。这些疾病过程中还普遍存在补体激活导致胎盘血管发育受损、涉及血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)通路的母胎冲突、可溶性血管内皮生长因子受体-1（Soluble VEGF Receptor-1, sVEGFR-1)升高、VEGF和胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PlGF)可用性降低、以及血管生成素-1（Angiopoietin-1, ANGPT1)减少和血管生成素-2（Angiopoietin-2, ANGPT2)增加，导致ANGPT2/ANGPT1比值升高，以及损害胎儿营养和氧气转运的合胞体结等其他胎盘病理。这些病理变化与相似的 adverse 妊娠结局相关，如宫内生长受限、低出生体重和早产。这些病理变化可在胎盘相关综合征（Placental Associated Syndromes, PAS)框架内理解，这是一个统一概念，涵盖了由异常胎盘形成和胎盘血管功能障碍引起的疾病，包括妊娠期疟疾、子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限和宫内胎儿死亡。

来自加纳的组织病理学分析表明，活动性和既往胎盘疟疾均显著增加子痫前期风险，活动性感染与6倍以上增加相关，既往感染与12倍以上增加相关。总体而言，在完整队列中，133例胎盘中有64例（48.1%）有活动性寄生虫血症，21例（15.8%）有既往感染证据，48例（36.1%）无感染。此外，疟疾相关胎盘病变独立升高子痫前期风险。这些流行病学和机制发现共同表明，在疟疾流行地区，恶性疟原虫感染尤其是一个合理的、有生物学基础的、但被忽视的妊娠期高血压疾病负担的贡献者，尤其是子痫前期。

该论文围绕疟疾流行地区子痫前期与心血管疾病预防这一主题展开系统性论述，旨在揭示两种疾病间的深层关联并探索整合预防策略。

研究背景与问题指出，撒哈拉以南非洲同时面临妊娠期疟疾与子痫前期的双重公共卫生负担，但两者在临床实践、研究及政策制定中长期处于割裂状态。目前存在的关键问题包括：恶性疟原虫感染作为子痫前期风险因素的认知不足；现有疟疾预防措施对子痫前期影响的证据匮乏；以及两种疾病共享的胎盘病理机制尚未转化为整合性预防策略。开展此项研究的必要性在于，全球近半数人口面临疟疾风险且孕产妇死亡率上升，亟需识别可干预的关键节点以改善母婴健康结局。

研究人员通过综合分析流行病学证据与生物学机制，论证了恶性疟原虫感染尤其是胎盘疟疾与子痫前期之间的因果关联，并提出疟疾预防策略可作为子痫前期及长期心血管疾病预防的潜在途径。研究得出结论：在疟疾流行地区，忽视早期妊娠恶性疟原虫疟疾作为妊娠期高血压疾病驱动因素的可能性，可能限制预防孕产妇死亡的能力。该研究的重要意义在于将疟疾预防从狭义的传染病干预重新定义为改善孕产妇心血管健康的综合性战略，为疟疾流行地区的母婴保健政策制定提供了新视角。论文发表于《Communications Medicine》。

研究人员开展此项研究所采用的主要关键技术方法包括：系统综述与Meta分析方法，用于量化妊娠期疟疾与高血压疾病间的关联效应；前瞻性队列研究设计，基于东南亚23,262名孕妇的大样本队列进行恶性疟原虫与间日疟原虫的连续筛查及风险分层分析；组织病理学分析技术，通过对加纳133例胎盘样本的病理学检查评估疟疾感染与子痫前期的定量关联；以及胎盘功能障碍的分子机制研究，涉及VAR2CSA-CSA结合分析、血管生成标志物检测及胎盘相关综合征的概念框架应用。

研究结果部分，论文通过以下四个方面的分析逐步展开论证：

恶性疟原虫疟疾与妊娠期高血压疾病的关联证据方面，通过系统综述和大型前瞻性队列研究的数据整合，研究人员证实恶性疟原虫疟疾与妊娠期高血压存在显著关联，比值比约为2.5-2.7，且在初产妇和妊娠早期效应更强。这一发现确立了两疾病间的流行病学关联，而非回顾性分析的偏倚结果。

共享的胎盘病理机制方面，研究详细阐释了两种疾病在胎盘炎症、内皮功能障碍、血管生成受损及滋养细胞侵袭障碍等层面的机制重叠。绒毛间隙免疫细胞浸润、TNF-α升高、一氧化氮生物利用度降低、ADMA和SDMA蓄积、sVEGFR-1/PlGF失衡及ANGPT2/ANGPT1比值升高等分子改变，共同指向胎盘功能障碍这一核心病理环节，为因果推断提供了生物学合理性。

疟疾预防作为心血管疾病预防的潜在策略方面，研究评估了世界卫生组织推荐的妊娠期间歇性预防治疗（IPTp-SP）、杀虫剂处理蚊帐及及时病例治疗等措施的"隐性"心血管获益，同时指出当前IPTp-SP因启动时间限制、覆盖不足及耐药性等问题而效果受限，并探讨了孕前化学预防及长效抗疟药等前沿方向。

研究与实施议程方面，研究提出了涵盖流行病学研究、保健服务整合及监测政策优化的四轨并行策略，特别强调将sFlt-1/PlGF等血管生成标志物与疟疾快速诊断联合应用的风险分层潜力，以及气候变化背景下的卫生公平考量。

讨论部分，研究人员系统总结了将疟疾预防纳入子痫前期防控框架的必要性与可行性。研究强调，目前疟疾预防尚不能被视为经证实的子痫前期预防策略，而是一个需要针对性研究和实施议程的有前景的机遇。整合的概念不仅指服务的共同提供，更涉及将流行病学、机制和实施策略与共享通路相对齐。研究人员呼吁寄生虫学家、产科医生、心脏病学家和公共卫生从业者开展跨学科协作，通过量化疟疾预防对高血压疾病影响的设计研究、构建整合疟疾控制与心血管风险降低的产前保健模式，以及确保产前与分娩保健的连续性，将疟疾预防从狭义的传染病干预转变为改善孕产妇心血管健康的 broader 战略。研究特别指出，在将近半数全球人口面临疟疾风险且孕产妇死亡率上升的背景下，疟疾应被识别为不仅是传染威胁，而且是子痫前期和妊娠相关心血管并发症的关键贡献者，这一认识对于重塑疟疾流行地区的临床指南和公共卫生政策具有紧迫意义。研究结论部分最终呼吁，必须为处于两大全球健康挑战交汇处的母亲和婴儿采取行动，通过多学科协作实现从感染控制到心血管保护的范式转变，最终挽救生命。