BRG1介导的铁死亡抑制是BTK抑制剂耐药性的基础

《Nature Communications》：BRG1-mediated suppression of ferroptosis underlies BTK inhibitor resistance

　　

摘要

对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的耐药性仍是B细胞恶性肿瘤治疗中的重大难题。在本研究中，我们发现染色质重塑因子BRG1通过抑制铁死亡来成为套细胞淋巴瘤（MCL）中BTKi耐药性的核心机制——异常的BRG1依赖性转录程序通过限制活性氧和不稳定铁元素，保护细胞免受BTKi诱导的铁死亡。从机制上看，BRG1既通过调控BTK依赖性的存活信号通路，也通过独立的转录程序来促进耐药性形成。后者是由BRG1驱动MEF2B的表达上调所介导的，进而使非典型的线粒体复合体I亚基NDUFA4L2水平升高。NDUFA4L2水平的上升会限制细胞呼吸，从而减少线粒体活性氧的产生，并激活AMPK信号通路，进而降低细胞对脂质过氧化和铁死亡的易感性。药物抑制BRG1可打破这些机制，恢复细胞的铁死亡敏感性，并与BTKi协同作用，用于治疗耐药的MCL病例。总体而言，我们的研究确定了BRG1是BTKi耐药性的关键调控因子，也为将BRG1和BTK作为联合靶点用于治疗B细胞恶性肿瘤提供了理论依据。