酮类甾体异构酶在环烯酮加成反应中的催化杂化性与级联反应机制

《Nature Communications》：Catalytic Promiscuity and Cascade Reaction Mechanism of Ketosteroid Isomerases for Addition Reactions of Cyclic Enones

　　

摘要

类固醇药物是一类非常重要的药品，其活性成分主要来源于天然类固醇。在类固醇的生物合成过程中，一个关键步骤是由酮类固醇异构酶（KSI）催化，将?⁵?3-酮类固醇异构化为?⁴?3-酮类固醇。在本研究中，我们发现KSI具有出乎意料的催化多样性，能够高效地将环烯酮转化为同加成产物和异加成产物。通过对KSI变体及其突变体的晶体结构分析，我们发现同二聚体界面也是另一个活性中心。分子动力学模拟以及量子力学/分子力学计算表明，这种单一酶可通过级联催化机制发挥作用：异构化反应发生在单体口袋中，而由于空间阻碍较小，加成反应则更倾向于在同二聚体界面发生。这些结果不仅为了解KSI的催化多样性提供了重要见解，还为探索具有全新且多样化的催化特性的酶提供了方向，进而有助于拓展其在生物催化和药物开发领域的应用。