原发性黑色素瘤假阴性诊断患者的寿命损失年：德国中央恶性黑色素瘤登记处一项纳入9063例患者、随访28年的前瞻性研究

《Nature Communications》：Years of life lost in patients with a false-negative diagnosis of primary melanoma. A prospective study of the German Central Malignant Melanoma Registry involving 9063 patients over 28 years

　　

摘要翻译
癌症的假阴性诊断可能导致有效治疗延迟及预后恶化。研究人员以皮肤黑色素瘤为例，探讨与初次正确诊断相比，假阴性诊断后损失多少寿命年。1996年至2015年，德国中央恶性黑色素瘤登记处（CMMR）前瞻性纳入9,063例患者并随访至2023年12月。206例（2.3%）患者存在假阴性诊断，其中位确诊时间延迟为24.0个月。假阴性诊断与正确诊断的10年无复发生存（RFS）概率分别为32.9%与76.2%（p < 0.001），10年黑色素瘤特异性生存（MSS）概率分别为62.1%与85.0%（p < 0.001）。平均而言，每位初始假阴性诊断患者较正确诊断者损失8.2寿命年。这一高额寿命损失提示，其他类型癌症是否也存在类似结果值得探讨。

论文解读

研究背景与目的

原发性黑色素瘤的早期发现与更有利的预后及更优的预后因素相关，例如原位黑色素瘤诊断时缺乏侵袭性、早期浸润性黑色素瘤肿瘤厚度较低以及无溃疡表现。诊断延迟既可源于患者就诊过晚，也可能由初诊时的误诊导致。医学误诊主要包括假阳性、假阴性和结果模棱三类，其中假阴性诊断（FND）会延误真正阳性诊断（TPD）及相应治疗，通常对疾病进程产生不良影响。黑色素瘤的假阴性诊断分为临床型与组织病理型两类：临床型假阴性指皮损未活检、未经组织学检查而被视为良性；组织病理型假阴性则是在首次活检被误诊为良性，通常因后来出现复发或转移才被回顾性发现。既往报道提示肢端及肛直肠黑色素瘤的假阴性更为多见。然而，关于假阴性诊断导致黑色素瘤患者寿命损失年（YLL）的研究此前尚缺，实体瘤中也缺乏相应分析。为此，德国中央恶性黑色素瘤登记处（CMMR）自1996年起开展前瞻性研究，评估原发性黑色素瘤假阴性诊断的发生率、临床与组织病理学分型及其对患者预后的影响。该论文发表于《Nature Communications》。

研究方法与数据基础

研究数据来源于德国皮肤肿瘤学中心即图宾根大学皮肤科在德国CMMR框架内进行的前瞻性记录。1996年1月至2015年12月纳入原发性浸润性黑色素瘤患者，随访持续至2023年12月；仅保留诊断后随访时间不少于3个月者。组织病理诊断由经过培训的皮肤病理学家完成，必要时复核外院切片。假阴性诊断通过病史前瞻性判定，并在病历中回顾性补充分型与初诊医师专科信息。结局指标为假阴性相对于真阳性的寿命损失年，并采用德国世代寿命表建立两种不同的截尾患者预期寿命估算方法；生存分析使用Kaplan-Meier法、log-rank检验及多变量Cox比例风险模型；对YLL的影响因素采用广义线性模型分析。

研究结果

患者特征与预后因素：本研究队列共9,063例患者，其中206例（2.3%）属于初始临床或组织病理假阴性，8,857例为真阳性。假阴性组中女性占57.8%，高于真阴性组的49.1%。两组中位确诊年龄相近，但假阴性组中位肿瘤厚度为2.11 mm，显著高于真阳性组的0.89 mm；溃疡发生率分别为22.3%和15.6%；出现局部或远处转移者分别为34.5%和10.3%。

假阴性黑色素瘤的特征：在206例假阴性中，临床型占51.5%，组织病理型占48.5%。临床型假阴性与解剖部位密切相关：56.6%发生在肢端，最常见为甲下黑色素瘤（43.3%）和足底黑色素瘤（23.3%）。从假阴性至正确诊断的中位延迟时间为24.0个月，临床型为19.0个月，组织病理型为29.0个月。

生存分析：假阴性组有39.8%死于黑色素瘤，真阳性组为12.5%。两组10年无复发生存概率分别为32.9%与76.2%（p < 0.001），10年黑色素瘤特异性生存概率分别为62.1%与85.0%（p < 0.001）。单因素分析显示，年龄、AJCC分期、肿瘤厚度、Clark浸润级别、组织学亚型、原发肿瘤解剖部位、肢端部位、性别及溃疡均为显著预后因素。

多变量Cox比例风险分析中的独立预后因素：在调整性别、肢端黑色素瘤及初诊年龄并纳入假阴性与肢端交互项后，假阴性诊断（风险比HR = 2.14）和肢端部位（HR = 2.38）均为黑色素瘤特异性生存的独立不良预后因素，二者无显著交互作用。

寿命损失年数：与真阳性患者相比，假阴性患者平均YLL为8.2年（方法1）和6.9年（方法2）。在假阴性亚组的多变量线性回归中，假阴性类型（临床型与组织病理型）及误诊延迟（≤60个月与>60个月）并非YLL的独立预测因素，而年龄、性别和肢端部位显著影响YLL。年龄≤45岁组YLL最高，为17.6年；46–65岁组为9.0年；>65岁组为2.81年。男性平均损失12.3年，女性为7.27年。死于黑色素瘤的假阴性患者YLL较死于其他原因者高约22.4年。

假阴性类型与初诊医师专科：对164例可回顾性追溯的假阴性病例分析显示，临床型假阴性主要由全科医生（44%）和皮肤科医生（41%）作出，最常见误诊为真菌感染或寻常疣；肢端部位占54%，其中一半为甲下病变，常被误诊为甲癣。组织病理型假阴性中70%由普通病理医师诊断，30%由皮肤病理医师诊断；77%被误诊为良性黑色素细胞痣。

肢端与非肢端黑色素瘤的假阴性：肢端黑色素瘤的假阴性（n=79）更多见于女性和老年患者，肿瘤更厚、溃疡更多、预后更差。肢端假阴性患者YLL为12.6年，显著高于非肢端者的7.03年。

讨论总结

本研究在20年内纳入逾9,000例原发性皮肤黑色素瘤患者，并额外随访8年。假阴性比例为2.3%，低于部分文献病例系列，可能与研究对象为大型黑色素瘤转诊中心有关。假阴性诊断导致确诊与治疗显著延迟（平均24个月），临床型延迟19个月，组织病理型延迟29个月；在此期间肿瘤继续生长或转移，因此假阴性患者诊断时分期更晚、肿瘤更厚、溃疡更多。临床型假阴性多由基层医生在肢端部位作出，组织病理型则常见良性痣误诊且多出自普通病理医师。组织病理假阴性的特殊重要性在于，它是美国病理医师医疗过失索赔的最常见单一原因。由于未行安全边缘切除与前哨淋巴结活检，组织病理误诊后患复发风险增加。肢端黑色素瘤，尤其是甲下病变，易被误诊为甲癣、外伤或疣，预后尤其不良，且转移阶段对免疫治疗和靶向治疗反应较低。YLL高达7–8年，且在年轻患者和男性中更高。与以往仅计算实际死于黑色素瘤者YLL不同，本研究建立了两种数学模型，利用寿命表和Kaplan-Meier条件生存概率处理截尾病例，从而估计预期YLL。

本研究的局限性包括：早期即被误诊但终生未确诊的低复发风险病例可能未被记录，导致假阴性比例低估并可能高估YLL；假阴性类型和初诊医师专科非前瞻性记录；缺乏社会经济状况数据；黑色素瘤特异性死亡的判定依赖登记处主动随访，质量不及前瞻性随机试验；研究为单中心设计。其优势在于YLL计算方法的进一步细化、长达28年的随访以及完整病历复核。该研究的重要意义在于，以量化方式揭示了黑色素瘤假阴性诊断带来的巨大健康损失，为完善诊断质量保障提供了直接证据。

研究结论

在本研究人群中，黑色素瘤诊断的准确性相当高，仅2.3%的患者存在初始假阴性诊断。然而，这些患者平均预计损失7–8年寿命。应考虑质量保证措施以尽量减少导致重大寿命损失年的假阴性诊断；其他癌症的原发性假阴性诊断是否也存在同样高的寿命损失，值得进一步研究。