α-酮戊二酸的核特异性还原羧化作用可促进组蛋白乙酰化，进而提高染色质的可及性并激活基因

《Nature Communications》：Nuclear-specific reductive carboxylation of alpha-ketoglutarate fuels histone acetylation to induce chromatin accessibility and gene activation

　　

摘要

线粒体仍是细胞代谢的核心，而细胞核则通过整合细胞内及环境信号来激活基因。不过，将细胞代谢与基因调控直接联系起来的机制目前尚不完全清楚。在本研究中，我们发现细胞核内的某种代谢途径通过线粒体酶乌头酸酶（ACO2）和异柠檬酸脱氢酶（IDH2）的定位来调控组蛋白的乙酰化。代谢追踪研究表明，IDH2和ACO2能够催化α-酮戊二酸的还原羧化反应，从而快速生成柠檬酸，增加细胞核内的乙酰辅酶A含量。遗传学和蛋白质组学分析显示，细胞核内的IDH2和ACO2会与KAT2A/GCN5形成复合物，进而实现组蛋白的乙酰化，提高染色质的可及性，从而激活增殖相关基因。ACO2和IDH2在细胞核中的高表达会推动肿瘤的恶性发展，这表明IDH2-ACO2-KAT2A轴具有致癌潜力。总体而言，我们的研究揭示了一种新的机制：即细胞核内的代谢途径与组蛋白乙酰化相互关联，共同调控基因表达，进而加剧肿瘤的过度增殖表现。