TMEM216通过调节IGF1R-IRS4信号通路来抑制乳腺癌的肺转移

《Nature Communications》：TMEM216 inhibits breast cancer lung metastasis by modulating IGF1R-IRS4 signaling pathway

　　

摘要

乳腺癌转移仍然是导致死亡的重要原因，但推动这一过程的分子机制尚未完全明确。本研究发现，一种与纤毛稳态相关的跨膜蛋白TMEM216能够抑制乳腺癌的肺转移。通过使用乳腺特异性的Tmem216基因敲除小鼠，我们证实Tmem216的缺失会促进肺转移，而不会影响原发肿瘤的生长。临床分析显示，转移性病灶和恶性细胞系中的TMEM216表达水平较低，这与患者无远处转移生存期较短相关。从机制上来看，TMEM216与IGF1R相互作用，并通过保守的K79-D1049结合位点与IRS4结合，从而破坏IGF1R-IRS4复合物的形成，抑制IGF信号通路的激活。体外和体内的拯救实验均表明，TMEM216对转移的抑制作用依赖于IGF信号的调节。组织微阵列分析进一步证实，乳腺癌患者中TMEM216的水平与IGF1R的磷酸化程度呈负相关，TMEM216表达较低与晚期转移有关。这些发现表明TMEM216是IGF1R-IRS4信号通路的关键调控因子，为针对乳腺癌转移的治疗提供了新的可能。