《Nutrients》：Associations Between Carotenoid Status, Visual Outcomes and Cognitive Metrics in Children: A Scoping Review
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背景：类胡萝卜素（carotenoid）成分在维持儿童眼和脑发育及功能方面具有重要作用。目的：该范围综述整合当前关于类胡萝卜素改善儿童视觉和认知功能结局效益的知识。设计：该综述通过PubMed、Web of Science、Embase、Mendeley和Go
背景：类胡萝卜素（carotenoid）成分在维持儿童眼和脑发育及功能方面具有重要作用。目的：该范围综述整合当前关于类胡萝卜素改善儿童视觉和认知功能结局效益的知识。设计：该综述通过PubMed、Web of Science、Embase、Mendeley和Google Scholar数据库平台进行文献检索，纳入截至2026年1月发表的观察性和干预性研究。研究人员描述并测量了儿童饮食、血清、皮肤和人乳中的类胡萝卜素状态，及其与眼和认知发育及功能的关系。结果：人体类胡萝卜素、α-胡萝卜素（α-carotene）、β-胡萝卜素（β-carotene）、番茄红素（lycopene）、隐黄素（cryptoxanthin）、叶黄素（lutein）和玉米黄质（zeaxanthin）在脑中已检测到显著含量；而叶黄素、玉米黄质和内消旋玉米黄质（meso-zeaxanthin）等叶黄素类（xanthophylls）则存在于眼中。眼组织中的叶黄素、玉米黄质和类维生素A（retinoids）负责视觉功能，且与儿童视觉神经认知技能相关。此外，叶黄素、玉米黄质和β-胡萝卜素与婴幼儿认知功能任务相关。结论：该综述显示了关于儿童类胡萝卜素效益的新证据，主要来自横断面研究和纵向队列研究。研究人员发现直接类胡萝卜素暴露及其对神经认知功能和视觉里程碑发育相对效应的干预性研究和随机对照试验（RCT）较为缺乏。此外，需要进一步的长期研究以确认生命早期类胡萝卜素暴露及其对后期眼健康和认知技能结局的效益。
**1. 引言**
类胡萝卜素是天然存在于植物、细菌、藻类、真菌和古菌中的生物脂溶性色素，呈红、黄或橙色。这些微量营养素可通过膳食来源或营养补充剂摄入。摄入的类黄素储库分布于脂肪组织、肝脏、脑和眼组织，而循环形式可见于人乳和血清。个体类胡萝卜素状态可通过膳食记录、皮肤共振拉曼光谱（RRS）和血清分析进行评估。视网膜中叶黄素类形式的水平可通过直接（客观）和间接（心理物理学）技术测量黄斑色素。视网膜类胡萝卜素形式支持视觉和生物学功能。叶黄素和β-胡萝卜素在血浆、人乳和脑组织中的分布高于其他类胡萝卜素形式。β-胡萝卜素在眼中不以原始形式存在，但转化为循环类维生素A形式，再在视网膜水平转化为11-顺视黄醛（11-cis-retinal），参与杆细胞和锥细胞中视紫红质（rhodopsin）和视紫蓝质（iodopsin）的形成。叶黄素在人脑枕叶区和黄斑区高度富集。研究表明，老年个体尸检脑组织中的叶黄素和β-胡萝卜素与其先前记录的认知能力相关。值得注意的是，眼叶黄素类水平与枕叶皮层中叶黄素和玉米黄质水平密切相关。由于通过光学技术测量黄斑色素水平（黄斑色素光学密度，MPOD）具有非侵入性特点，使其成为成人类胡萝卜素水平和认知功能的有用替代生物标志物，该技术在儿童中的应用日益增加，但需进一步研究以确立其确切地位。
**2. 材料与方法**
研究人员通过PubMed、Web of Science、Google Scholar、Embase和Cochrane Library数据库对1950年至2026年1月的文献进行电子检索。采用PICO框架：人群（P）—哺乳期母亲、早产儿、18岁以下婴幼儿及儿童；干预/暴露（I）—膳食类胡萝卜素摄入、母乳喂养、强化婴儿配方奶、补充剂或通过膳食摄入、血清测量、组织水平估计类胡萝卜素水平；对照（C）—类胡萝卜素摄入差异、强化配方奶与母乳或非强化配方奶或对照/安慰剂组的比较；结局（O）—视觉功能、视觉学习技能、认知技能、神经发育结局、类胡萝卜素水平改善、黄斑色素光学密度、皮肤类胡萝卜素和血清类胡萝卜素水平的测量。检索关键词包括"Children""Carotenoids""Lutein""Vision""cognition"等及其MeSH术语和文本词变体。最终40篇文献符合纳入标准，综述已在PROSPERO注册（CRD420261420121）。
**3. 婴儿主食中的类胡萝卜素**
人乳含有胡萝卜素和叶黄素类等必需微量营养素，其脂质包含类胡萝卜素代谢和转运所需的脂溶性酶。叶黄素在脑区（尤其是枕叶区）高度集中，枕叶与眼相连，负责视觉刺激分析和认知功能。视网膜中的叶黄素类包括叶黄素、玉米黄质及其异构体内消旋玉米黄质，在视网膜中部高度集中形成密集黄斑色素，具有抗氧化、抗炎和视觉处理功能。胚胎和婴儿期这些结构处于关键发育期，持续至6岁。研究表明，人胚眼在12-22周孕龄时叶黄素和氧化叶黄素（oxylutein）浓度升高，存在于玻璃体、视网膜色素上皮、晶状体、视网膜、睫状体和虹膜中。有趣的是，视网膜开始发育新生血管和形成中心凹时，玻璃体中叶黄素浓度不可检测，此时类黄素形成视网膜与玻璃体之间的边界，推测叶黄素在中心凹和中心凹无血管区形成中具有作用。早产儿MPOD水平低于健康足月新生儿，部分早产儿视网膜MPOD不可检测。
多项研究表明，早产儿、其母亲及其母乳中的类胡萝卜素水平低于足月儿及其母亲。瑞士最近的人乳图谱研究显示，早产儿母亲的母乳类胡萝卜素含量低于足月儿母亲，提示早产儿母亲可能需要额外营养补充或类胡萝卜素强化婴儿配方奶。
关于全足月产母婴对的随机对照试验表明，产前9个月暴露于10 mg叶黄素和2 mg玉米黄质可改善母体血清、皮肤和视网膜类黄素水平，进而显著提高婴儿皮肤和脐血类胡萝卜素水平，使MPOD增加20%并促进中心视网膜结构早期成熟。这些研究为同类首创，在广泛应用前需进一步研究。研究表明，需要监测妊娠中晚期类胡萝卜素水平，并建议补充至少10 mg叶黄素和2 mg玉米黄质以满足类胡萝卜素缺乏女性的最佳营养需求。
**3.1 母乳与类胡萝卜素强化配方奶的比较**
人乳中的叶黄素和其他类胡萝卜素比强化婴儿配方奶更具生物利用度，更能有效提高婴儿血清类胡萝卜素水平。人乳含有磷脂、乳脂球（极性脂质）、有机氮化合物和氨基酸等生物大分子、生物活性物质和代谢物，使其在组织水平更具生物可及性和生物利用度。一项对恒河猴的研究评估了商业婴儿补充配方奶和母乳中类胡萝卜素的生物利用度，结果显示母乳中的叶黄素和玉米黄质在血清中高度集中，在视网膜黄斑区和脑枕叶组织中的生物利用度高于补充配方奶。值得注意的是，恒河猴母乳中玉米黄质浓度与实验配方存在显著差异，母乳中玉米黄质浓度约为强化配方奶的5倍。这些发现表明，脑类胡萝卜素积累的差异既源于补充配方奶与母乳含量的定量差异，也源于母乳的优越生物利用度。此外，婴儿配方中其他类胡萝卜素的存在可能阻碍婴儿猕猴对类胡萝卜素的整体吸收，因为多种类胡萝卜素存在吸收竞争。
在人类研究中，给早产儿喂养强化婴儿配方奶（叶黄素浓度68.7和211 mcg/100 g）40周，可显著增加血浆叶黄素、β-胡萝卜素和番茄红素水平，显示C反应蛋白水平降低，且血浆叶黄素水平改善与杆细胞光感受器敏感性呈正相关。另一项灵长类动物研究显示，补充类胡萝卜素6个月时早期皮质区域成熟，表现为结构和功能磁共振成像评估的结构变化，补充组在4个月时记忆和运动功能连接改善，6个月时视觉运动和听觉运动功能连接改善。这些动物研究提供了可能的机制和结局见解，但结果应谨慎解读，不能直接应用于人类。
目前，类胡萝卜素强化婴儿配方奶的效果主要通过与婴儿血清生物标志物的关联进行评估，视网膜和认知结局的证据有限。缺乏仅喂养婴儿配方奶而非母亲母乳儿童的类胡萝卜素状态或MPOD研究。此外，商用强化配方补充剂对早产儿继发性眼和认知并发症风险的影响尚待研究。
**3.2 早期类胡萝卜素暴露与后期认知和视觉功能**
生命最初六年是实现视觉和认知发育的关键时期，与"关键发育期"复杂环境暴露相关。类胡萝卜素不能从头合成，通过膳食消耗形成血清水平，进而形成视网膜MPOD。血清水平、生物侵袭性方法和MPOD可作为生物标志物。类胡萝卜素水平在疾病状态和早产儿等不同条件下存在差异。生活方式因素（如类胡萝卜素来源、日晒、脂肪共同摄入、肥胖）以及遗传或种族变异均影响类黄素水平。目前大多数机制理解来自成人研究，需进一步研究MPOD以确立其作为儿童神经生物标志物的地位。
关键发育期实现这些里程碑的个体差异较大。生命早期通过母体血清和人乳的类胡萝卜素暴露可能与认知功能相关，因为这些类胡萝卜素可能作为组织建立和发育期间的主要浓缩元素，以及后期生活中所见循环形式的类胡萝卜素。学龄儿童中，较长纯母乳喂养时间与儿童期后期较高皮肤类胡萝卜素水平相关，且母乳喂养时间与BMI呈显著负相关。坚持地中海饮食的中等至高依从性儿童，MPOD与视觉功能参数（即视力和对比敏感度）无显著关联。一项针对40-65岁成人的研究显示，人乳暴露组的MPOD水平似乎高于未知配方奶喂养参与者。
**4. 类胡萝卜素与认知**
过去十年，通过类胡萝卜素补充和强化儿童饮食以克服微量营养素缺乏挑战、改善认知技能和学业表现的研究兴趣日益增长。纵向队列研究表明，对于婴儿，母乳是主要营养来源，其β-胡萝卜素和叶黄素成分有助于出生后前六个月识别、记忆和精神运动发育。
幼儿期，新加坡一项针对各族裔儿童的研究显示，儿童皮肤类黄素和母亲β-隐黄素水平历史与认知和运动技能发育相关。母乳喂养超过三个月的学龄前儿童在图片词汇测试（PPVT）中表现更好；然而，该研究中儿童血清叶黄素水平与其他评估的认知参数无关联。美国最近一项研究观察到，高叶黄素和玉米黄质膳食摄入个体的认知和行为评分在PVT-III任务中提高。
多项横断面研究显示类胡萝卜素状态与认知的关联。研究表明皮肤类胡萝卜素水平与一般智力能力呈正相关，但与评估的其他认知技能、学业表现和表达性语言任务无关联。儿童KTEA-II（Kaufman教育成就测试）表现与MPOD水平和膳食摄入呈正相关，高MPOD与事件相关电位测量中不一致任务的认知处理相关。此外，包括Woodcock-Johnson III任务（智力能力、语言能力、认知效率、执行过程、空间关系、视觉/听觉学习）、海马记忆和IQ在内的其他认知测量也与该年龄组MPOD呈正相关。最近研究显示，通过反射光谱法获得的皮肤类黄素评分与推理和数学技能呈正相关。
一项针对亚裔印度血统儿童的随机对照试验显示，叶黄素和玉米黄质补充六个月可改善血清神经保护因子BDNF（脑源性神经营养因子）和注意力、专注力、情景记忆、视觉学习、视空间工作记忆和处理速度等多种认知表现成分，参与者血清叶黄素类水平和MPOD随之增加。
**5. 眼生物测量和黄斑色素光学密度**
眼生物测量参数（眼轴长度、屈光不正、角膜曲率、视网膜厚度和脉络膜厚度）随年龄变化，在多种眼病理条件下可能不同。视网膜类黄素水平作为生物标志物，视网膜整体抗氧化能力在黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼等多种视网膜疾病发病机制中可能发挥作用。
**屈光不正、其进展与黄斑色素分布**
近视是儿童最常见的屈光不正。近视眼的眼轴长度大于正视眼，且在早期发育年份进展显著，伴随眼轴进行性延长，可导致病理性改变、黄斑病变和青光眼风险增加。研究表明，中国人轻中度近视儿童的MPOD（通过cHFP评估）与中心凹厚度相关。然而，在轻度屈光不正病例中，通过Visucam 200客观方法测量的MPOD与眼轴长度、屈光不正程度、角膜曲率和年龄等眼生物测量参数无显著关联。
一项随机对照试验评估了叶黄素酯对8-12岁儿童的效益，发现补充有效缓解了近视增加的已知生物标志物——中心凹下和颞侧脉络膜变薄。这些叶黄素和玉米黄质干预研究表明，儿童和成人MPOD水平可通过对高度近视和后段大近视病理变化眼的积极叶黄素补充3-6个月得到改善。成人中MPOD与视网膜厚度参数呈正相关，病理性近视病例中水平显著较低。MPOD似乎是可修饰的生物标志物，高度或病理性近视个体的叶黄素补充后MPOD有所改善。
黄斑色素光学密度测量在低至中度远视眼中的结果可能与正视眼相似。未矫正或高度屈光不正可能导致屈光参差性或斜视性弱视。研究表明，屈光参差性弱视眼的MPOD浓度低于参与者对侧健康眼和研究对照组正视眼同伴，中央黄斑厚度和视力与MPOD水平呈负相关。斜视病例中，非注视眼的MPOD低于注视眼同伴。这些发现需在斜视眼进一步研究确认，且不同屈光不正眼MPOD水平的机制需要解释。
**6. 先天血管性和遗传性视网膜疾病的类胡萝卜素**
**6.1 类胡萝卜素与早产儿视网膜病变**
早产儿视网膜病变（ROP）是早产儿常见的进行性先天性血管性视网膜疾病，通常在早产出生后第4至10周出现，持续至大约41周经后年龄。类胡萝卜素对视网膜内皮细胞损伤具有保护作用，早产期应用可能有助于保护先天性视网膜血管疾病中的视网膜细胞。
人乳和婴儿血浆含有所有类胡萝卜素中最高的叶黄素和β-胡萝卜素含量，取决于种族区域和母体膳食习惯。研究表明，ROP和非ROP儿童母亲的人乳叶黄素浓度无差异。然而，早产儿视网膜黄斑色素非常低。多项试验报告黄斑类胡萝卜素补充未显著降低ROP发生率，但对ROP从早期到晚期的进展减缓有混合结果，部分研究显示潜在效益。混合结果可能部分由于补充试验中叶黄素和玉米黄质剂量较低（如0.14 mg + 0.006 mg/天或0.5 + 0.02 mg/kg/天口服，或强化配方约211 mg叶黄素/升）。研究表明，相对于叶黄素血浆水平，杆细胞功能改善，叶黄素补充后C反应蛋白降低。ROP小鼠模型中，0.2 mg/kg/天叶黄素5天显著促进内皮细胞生长和减少血管渗漏。维生素A已被证明可显著降低ROP儿童血管内皮生长因子（VEGF）；但高剂量维生素A可能存在毒性风险，而叶黄素和玉米黄质即使高剂量也被视为通常认为安全（GRAS）的补充剂。
最近BCO2
-/-小鼠模型研究显示，产前黄斑类黄素暴露可减少ROP样损伤，玉米黄质对保护视网膜血管损伤的作用更为显著。人类试验中，低风险孕妇产前补充10 mg叶黄素和2 mg玉米黄质，导致健康新生儿黄斑区域早期成熟和MPOD浓度比对照高20%。目前关于黄斑类胡萝卜素补充和ROP预防的证据仍不确定。未来研究需确定最佳剂量水平、有效补充模式、类黄素暴露持续时间、补充剂来源及改善视网膜类黄素水平的方法。
**6.2 类胡萝卜素在儿童期发病的遗传性视网膜变性疾病中的作用**
先天性遗传性视网膜疾病（IRDs）在年幼时进展迅速。历史上，营养一直是寻找不可治愈慢性病治疗方法的组成部分。目前，原维生素和类胡萝卜素合成衍生物正在研究用于治疗视网膜炎色素变性（RP）、Stargardt病和Leber先天性黑朦等疾病的缺陷分子通路。
研究表明，口服维生素A棕榈酸酯（≤15,000 IU/d）的剂量调整导致儿童锥体功能障碍和RP疾病进展速率减慢。叶黄素补充12 mg/天联合维生素A在非吸烟者中可减缓视野丢失进展。新型药物疗法使用疾病特异性合成类胡萝卜素形式修复受损的视觉周期，如口服40 mg 9-顺-β-胡萝卜素和9-顺-视黄基乙酸盐7天，在某些RP和Leber先天性黑朦患者中观察到视力和视野显著改善。C20-D3-维生素A和13-顺-视黄酸口服配方用于Stargardt病的安全性和有效性仍在研究中。其他新兴视网膜类黄素调节储库疗法包括靶向RPE 65基因治疗，允许视网膜色素上皮中视觉周期11-顺-视黄醇再生。光保护通过太阳镜和着色镜片限制11-顺-视黄醇光刺激转化为11-反视黄醇，有助于减少Stargardt黄斑营养不良患者的脂褐素沉积。脂褐素沉积与MPOD呈负相关。RP、Usher综合征和Stargardt黄斑营养不良患者的MPOD测量相对较低。尽管成人研究提示类胡萝卜素维生素治疗可能有改善，但仍需在儿童中进一步验证。
