《Ageing Research Reviews》：Amylin at the crossroads of type 2 diabetes and neurodegenerative diseases.
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Inés López del Castillo|Jesus Garcia-Martin|Antonia Gutierrez|Ines Moreno-Gonzalez马拉加大学科学学院，马拉加生物医学研究所以及细胞生物学、遗传学与生理学系，西班牙马拉加摘要2型糖尿病传统上被认为是一
Inés López del Castillo|Jesus Garcia-Martin|Antonia Gutierrez|Ines Moreno-Gonzalez
马拉加大学科学学院，马拉加生物医学研究所以及细胞生物学、遗传学与生理学系，西班牙马拉加
摘要
2型糖尿病传统上被认为是一种以胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭为特征的代谢性疾病。然而，越来越多的证据表明，它应被重新归类为一种系统性蛋白病，其中胰岛淀粉样多肽的聚集是关键的致病因素。在本综述中，我们探讨了以IAPP为中心的疾病模型，阐述了IAPP错误折叠和聚集如何独立于代谢压力并与之同时导致β细胞功能障碍。我们结合IAPP结构生物学领域的最新进展，为其细胞毒性提供了机制框架。IAPP的聚集会通过膜损伤、蛋白质稳态失衡、线粒体功能异常、氧化应激和内质网应激以及炎症等途径破坏细胞稳态，最终导致β细胞逐渐丧失功能。除了胰腺之外，我们还将IAPP视为外周代谢压力与神经退行性病变之间的分子桥梁。通过类似朊病毒的交叉传播，IAPP可与Aβ、tau、α-突触核蛋白和PrP发生相互作用，从而将2型糖尿病与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发病风险联系起来。我们总结了当前的一些治疗策略，包括能够抑制内源性分泌的长效非纤维化类似物、跨淀粉样蛋白抑制剂、针对特定构象的免疫疗法以及合成伴侣蛋白。最后，我们探讨了基于结构信息和人工智能驱动的扩散模型在设计选择性遮盖淀粉样蛋白核心同时保持IAPP正常功能的结合剂方面的应用。鉴于2型糖尿病的发病率不断上升，通过早期检测和中年期干预来针对IAPP与神经退行性病变之间的关联，对于减轻代谢功能和认知功能下降所带来的社会经济影响至关重要。
引言
2型糖尿病是一种具有多种表现形式的疾病，其特点为高胰岛素血症和高血糖，其主要诱因是胰岛素抵抗，即身体组织无法有效响应胰岛素的作用。2型糖尿病的病理生理过程涉及胰岛淀粉样物质的积累，这些物质会逐步损害胰腺β细胞的功能，最终导致其功能障碍以及β细胞数量的减少。尽管2型糖尿病的确切病因尚不清楚，但其发病与超重和肥胖、年龄、种族以及家族史等因素密切相关（Ahmad等人，2022年）。全球范围内，约有5.89亿成年人患有糖尿病，其中2型糖尿病占病例总数的90%以上。令人担忧的是，有一半到三分之二的2型糖尿病患者尚未得到诊断。近年来，儿童和青少年中也出现了越来越多的2型糖尿病病例，这一趋势主要与久坐行为增多以及不健康的饮食习惯有关。再加上人口老龄化以及经济的快速发展，这些因素共同推动了全球2型糖尿病发病率的上升。据预测，到2050年，将有约8.53亿成年人患有糖尿病（IDF糖尿病地图集2025年版）。虽然2型糖尿病的发病率与生活方式因素有关，但许多患者仍面临着经济负担重以及难以获得合适的健身和饮食资源等障碍。鉴于这一疾病的严重性，有效的管理措施不仅需要改善生活方式，还需要更深入地了解推动该疾病发展的分子病理机制。
值得注意的是，糖尿病是多种血管并发症的重要风险因素，其中包括那些影响大脑的并发症。它与认知功能减退以及多种神经退行性疾病的发病存在密切关联（Dao等人，2023年）。患有糖尿病或糖尿病前期的人群中，轻度认知障碍以及各类痴呆症的发病率较高，这一现象已有大量研究报道（Biessels等人，2006年；Ng等人，2016年；Xue等人，2019年）。此外，糖尿病所特有的代谢紊乱，尤其是胰岛素抵抗，也与脑容量减少以及认知功能下降有关（Tan等人，2011年）。另外，2型糖尿病似乎还会加速与神经退行性疾病相关的衰老特征，比如那些常受影响的脑区会出现萎缩现象（Antal等人，2022年；T. Zhang等人，2022年）。
2型糖尿病以及多种神经退行性疾病都被归类为淀粉样变性或蛋白病。蛋白质错误折叠疾病的特点是一个或多个蛋白质发生异常折叠、聚集并沉积在体内。错误折叠的蛋白质通常会形成β折叠结构，从而促使它们聚集成纤维状物质，并在体内组织中形成蛋白质沉积物。在2型糖尿病中，具有致淀粉样变性的蛋白质就是胰岛淀粉样多肽，也被称为淀粉素。在与淀粉样变性相关的典型蛋白质包涵体中，研究最为广泛的包括阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块以及过度磷酸化的tau蛋白缠结；帕金森病及其他突触核蛋白病中主要由α-突触核蛋白构成的路易小体；以及传染性海绵状脑病中的朊蛋白聚集体（Moreno-Gonzalez和Soto，2011年）。需要指出的是，在同一疾病中往往存在多种错误折叠的蛋白质，混合性病理情况也比较常见（Guerrero-Mu?oz等人，2014年；Jackson等人，2013年；Kovacs等人，2008年）。本综述旨在总结2型糖尿病作为蛋白病的核心特征，重点介绍支持IAPP在疾病发展过程中起致病作用的证据，阐述其作为致淀粉样变性蛋白的特性，以及它与其他参与神经退行性疾病病理过程的致病蛋白发生共聚集的能力。这些相互作用可能会引发并加速神经退行性疾病患者的认知功能衰退和神经病变。
内容节选
2型糖尿病作为一种蛋白病
IAPP是一种肽类激素，主要由胰腺β细胞与胰岛素一同分泌，而在胃部、大脑以及其他组织中则以较低水平分泌。在β细胞内，成熟的IAPP会与胰岛素一起储存在分泌颗粒中，通常IAPP与胰岛素的摩尔比例约为1-2:50。尽管IAPP本身就容易发生聚集，但胰岛素、胰岛素原、锌离子以及分泌颗粒的酸性环境等因素能够有效抑制纤维的形成。
胰岛淀粉样多肽
IAPP是一种由89个氨基酸组成的前体蛋白经蛋白水解切割后得到的37个氨基酸长的肽类物质，该前体蛋白被称为proIAPP（Sanke等人，1988年）。首先会从proIAPP的N端去除信号肽，从而生成一个67个氨基酸长的前肽（Cao等人，2013c年）。proIAPP通过两步加工过程转化为IAPP。第一步是在反面高尔基体网络中，PC1/3转化酶会切割proIAPP的C端，生成中间产物。第二步则发生在分泌过程之中。
毒性作用机制
无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，体内都会持续产生并分泌hIAPP，这表明仅凭这种蛋白质的存在并不足以引发淀粉样蛋白的形成。但在2型糖尿病中，由于胰岛素抵抗，身体对胰岛素的需求增加，从而导致IAPP的生成量上升。在这种情况下，hIAPP的合成、加工、储存以及降解过程都会出现紊乱，进而大大增加了它聚集的可能性。此外，还有其他因素也会影响IAPP的活性。
IAPP交叉传播作为神经退行性疾病的危险因素
流行病学研究表明，2型糖尿病会增加患多种神经退行性疾病的风险，包括阿尔茨海默病、帕金森病以及肌萎缩侧索硬化症（Jackson等人，2013年；Ly等人，2021年；Santiago等人，2023年）。脑脊液中的IAPP水平升高与轻度认知障碍存在关联（Ly等人，2021年），而尸检结果也证实，痴呆症患者的脑组织中存在IAPP沉积物（Jackson等人，2013年；Ly等人，2021年；Martinez-Valbuena等人，2019年；Oskarsson等人，2015年）。IAPP已经在多种疾病样本中被检测到。
针对IAPP聚集体的治疗策略
由于人们认识到IAPP聚集是导致β细胞功能衰竭以及作为神经退行性疾病中交叉传播介质的关键因素，因此各种治疗策略也日益多样化，不再仅仅局限于传统的代谢控制方法——那种方法主要是用于治疗2型糖尿病——而是开始着眼于直接干扰淀粉样蛋白的形成过程。目前出现的新型干预措施旨在在IAPP致病的不同阶段对其进行干预，包括隔离异常的单体分子、中和有毒的聚集物等等。
结论
传统上将2型糖尿病视为纯粹的代谢性疾病这一观念正在发生根本性的转变。如今，仅仅从胰岛素抵抗和血糖调节异常的角度来理解2型糖尿病已经不够了，对于大多数患者而言，它也应被视作一种系统性淀粉样变性疾病。在这种新的认知框架下，IAPP的聚集并非仅仅是β细胞受压的副产品，而是至关重要的致病因素。IAPP能够穿过血脑屏障，这一特性使得它有可能成为引发其他疾病的初始因素。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
致谢
IM-G项目得到了MICIU/AEI/10.13039/501100011033的资助，同时还获得了马拉加大学内部资助项目G的支持。AG则得到了西班牙卡洛斯三世健康研究所的资助，相关资金来自欧盟的FEDER基金、CIBERNED项目以及CTS-950-D-FEDER项目。ILdC获得了MICIU/AEI提供的与PID2019-107090RA-I00项目相关的本科奖学金。JG-M则同时获得了MICIU/AEI提供的本科奖学金以及研究生阶段的资助。
