综述：颅内手术治疗慢性疼痛疗效的系统评价与荟萃分析

《Brain and Spine》：Efficacy of intracranial surgical treatments for chronic pain: A systematic review and meta-analysis

　　

引言：难治性慢性疼痛（treatment-refractory chronic pain）是一种影响相当一部分人群的常见疾病。从非侵入性到侵入性方法，现有治疗策略涵盖多种外科手术。最常报道的颅内神经外科干预措施为深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）以及毁损技术，包括扣带回切开术（cingulotomy）、丘脑切开术（thalamotomy）和中脑切开术（mesencephalotomy）。

研究问题：本研究旨在通过系统评价与荟萃分析评估不同颅内手术治疗难治性慢性疼痛的有效性，重点关注临床疼痛结局的定量趋势。

材料与方法：研究人员依据系统评价与荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南在PubMed数据库中进行了系统文献检索。

结果：本研究共纳入75项研究中的666例患者，其均接受过至少一次外科手术，近半数患者实现了显著疼痛缓解（>50%）。由于数据不足，中脑切开术被排除在荟萃分析之外。将基线疼痛水平与四个随访期进行比较：T₁（≤1个月）、T₂（>1–≤6个月）、T₃（>6–≤12个月）和T₄（>12个月）。Wilcoxon符号秩检验显示，所有纳入方法的基线与末次随访之间均存在统计学显著差异：DBS组p<0.001，g=1.44，疼痛缓解85%–90%；扣带回切开术组p<0.001，g=2.6，疼痛缓解>95%；丘脑切开术组p<0.001，g=0.92，疼痛缓解≈74%。仅DBS组可进行各随访时间点之间的比较，结果亦显示显著差异（p<0.05）。

讨论与结论：上述结果表明，颅内手术治疗慢性疼痛有效且相对安全，并可在治疗后数月内维持临床获益。此外，即使按照病因和靶点进行分层，临床结局仍存在相当大的异质性。

引言
难治性慢性疼痛是影响约半数成年人群的常见疾病；欧洲约20%的成年人存在明显的难治性慢性疼痛，约7%–8%伴有难以耐受的神经病理性慢性疼痛。许多患者即使接受药物治疗仍缓解不足，最终成为外科干预的候选者。外科治疗策略可分为毁损术（ablative procedures）与神经调控术（neuromodulatory procedures）两大类，二者可作用于周围或中枢神经系统的不同解剖结构。在颅内手术中，毁损术包括中脑切开术、丘脑切开术和扣带回切开术；神经调控术主要指深部脑刺激（DBS），可靶向不同脑区。扣带回切开术于20世纪60年代发展而来，最初用于替代额叶切断术，治疗包括丘脑痛在内的严重精神病和慢性疼痛综合征；丘脑切开术则通过破坏内侧丘脑核团，影响疼痛的情感-动机成分；中脑切开术通过阻断脊髓丘脑束与三叉丘脑束通路，用于中枢性或恶性疼痛。DBS自20世纪70年代起作为可逆手段用于慢性疼痛治疗，靶点包括丘脑腹后内/外侧核（Vpm/Vpl）、中央-束旁核复合体（CM-Pf）、腹前/腹外侧核（VA/VL）、导水管/脑室周围灰质（PAG/PVG）及前扣带回皮层（ACC）等。既往文献多分别描述各方法，缺乏直接比较，因此本系统评价与荟萃分析旨在定量比较DBS与颅内毁损术治疗难治性慢性疼痛的疗效。

材料与方法
本研究依据PRISMA指南在PubMed数据库中进行系统检索，检索范围涵盖1949年至2026年4月发表的英文论文。纳入标准为：病例报告、病例系列、临床试验或随机对照研究；患者患有难治性慢性疼痛并接受颅内手术；研究为原创、同行评议且具备数字对象标识符（DOI）。排除标准包括无法提取临床数据、数据非疼痛特异性、数据在不符合纳入标准的患者中平均化、重复病例以及癌性疼痛患者。两名研究者独立筛选标题、摘要及全文，并剔除重复病例。

系统文献检索
研究人员未使用任何过滤器，采用“deep brain stimulation AND chronic pain”“cingulotomy AND chronic pain”“thalamotomy AND chronic pain”及“mesencephalotomy AND chronic pain”等检索式进行检索。

数据提取
提取的变量包括：样本量、性别、手术年龄、手术靶点、疼痛持续时间、疼痛来源、疼痛部位、随访期，以及术前/术后视觉模拟量表（VAS）、数字评定量表（NRS）、疼痛强度评分（PIS）、疼痛评定量表（PRS）、模拟评分（AS）、疼痛缓解（PR）或疼痛严重程度评分（SoPS）等。若可行，按患者个体提取数据；否则采用研究层面的平均值。疼痛综合征进一步划分为神经病理性与伤害感受性疼痛、中枢与周围疼痛，并将面部/头部疼痛与幻肢痛单独归类分析。

研究质量评估
所有纳入研究由两名研究者独立使用French和Gronseth四级证据分级系统进行偏倚风险评估，其中1级为低偏倚风险，4级为高偏倚风险。

统计分析
本研究将VAS、NRS、PIS、AS、PRS或SoPS等评分统一视为疼痛严重度量表，0分代表无痛，最高分代表无法忍受的疼痛。设定基线T₀及T₁（≤1个月）、T₂（>1–≤6个月）、T₃（>6–≤12个月）、T₄（>12个月）四个随访时点。采用公式P%=100–[（T_n/T₀）×100]计算疼痛缓解百分比（P%）。此外，对DBS和丘脑切开术分别按照解剖靶点进行了分层分析。

统计分析用于荟萃分析
对同时报告基线和末次随访评分的研究，按DBS、扣带回切开术和丘脑切开术三种治疗方式分组，采用Wilcoxon符号秩检验比较基线与末次随访评分，并以Hedges’ g量化效应量，g值≥0.8视为大效应。由于DBS研究报道了多次随访数据，研究人员进一步采用Friedman检验及Nemenyi事后检验比较其不同时间点的疼痛变化。

结果
PubMed检索共获得2406篇文献，经去重和筛选后最终纳入75项研究，其中47项可提供可提取的疼痛评分。纳入研究以DBS（48项）最多，其次为丘脑切开术（16项）、扣带回切开术（10项）和中脑切开术（1项）。666例患者中男性占61.26%，平均年龄54岁；312例接受DBS，62例扣带回切开术，287例丘脑切开术，5例中脑切开术。

临床结局分析
除1项丘脑切开术研究在T₂出现症状恶化外，其余研究均显示疼痛减轻。达到≥50%疼痛缓解的研究比例随时间变化而不同：DBS在T₁–T₄分别为10/13、11/20、14/29、7/19；扣带回切开术为2/3、2/5、4/6、3/4；丘脑切开术为5/7、3/6、5/10、4/9。末次随访平均时长为2.68年。病因分层显示，神经病理性疼痛在各术式中占主导：DBS平均P%为44.81%，扣带回切开术为64.43%，丘脑切开术为51.21%。面部/头部疼痛中，三叉神经痛接受DBS和丘脑切开术后的平均P%分别为54.39%和61.95%。中枢疼痛患者平均P%为DBS 38.26%、扣带回切开术55.56%、丘脑切开术58.95%；周围疼痛患者平均P%为DBS 46.28%、扣带回切开术50%、丘脑切开术50.47%。幻肢痛患者的平均P%为DBS 57.49%、扣带回切开术85.71%、丘脑切开术30%。

靶点分析
DBS最常用的靶点为脑室周围/导水管周围灰质（PVG/PAG，n=63，P% 50.85%）和丘脑外侧核团（n=65，P% 55.45%），其次为前扣带回皮层（ACC）和中央中核（CMN）。丘脑切开术可分为外侧丘脑与中央丘脑毁损，其中中央丘脑靶点的平均P%（59.12%）较外侧丘脑靶点（44.97%）高出约10%。

荟萃分析
三种治疗方式基线至末次随访的疼痛评分均显著降低：DBS组p<0.001，g=1.44，疼痛缓解约85%–90%；扣带回切开术组p<0.001，g=2.6，疼痛缓解>95%；丘脑切开术组p<0.001，g=0.92，疼痛缓解≈74%。尽管如此，仍有部分患者获益甚微或无效。DBS纵向分析显示各随访时点间疼痛评分总体显著降低，其中T₂与T₃之间差异不显著，而T₃与T₄之间差异显著，提示超过1年的长期随访具有重要意义。

讨论
本研究表明，颅内毁损术与神经调控术均可在长期随访中有效减轻难治性慢性疼痛，其中DBS、扣带回切开术和丘脑切开术的疗效尤为突出。DBS因可逆性和可调控性而被更广泛采用，随访资料也相对完整；而中脑切开术因病例极少、数据不足未能纳入治疗方式比较。总体而言，所有颅内疼痛手术均难以实现完全无痛，应视为以减轻症状负担和改善生活质量为目标的治疗策略。

神经病理性疼痛在纳入患者中占绝对优势，明确伤害感受性疼痛几乎缺如。扣带回切开术样本量虽小，但其平均疼痛降幅最大；DBS和丘脑切开术样本量较大，但平均降幅相对低10%左右。头面部疼痛中，DBS用于三叉神经痛、丛集性头痛及其他类型疼痛，丘脑切开术主要用于三叉神经痛，各亚组疗效差异显著。中枢与周围疼痛 comparison further showed DBS更多用于中枢疼痛，丘脑切开术更多用于周围疼痛，而幻肢痛病例数较少。

从靶点角度看，DBS最常用的PVG/PAG和丘脑外侧核反映了其在疼痛调制网络中的核心作用。中央丘脑毁损效果略优于外侧丘脑毁损，但所有靶点的结局标准差均较大，提示个体化靶点选择的重要性。T₁疗效最佳，可能受微毁损或“stun effect”影响；T₂疗效下降则可能与微毁损效应消退及刺激参数优化时间有关。

DBS的优势在于参数可调、可长期优化，但也存在刺激耐受和疗效减退的风险；对DBS参数优化已无效的难治性疼痛患者，毁损术仍可能是重要替代选择。本研究存在若干局限：纳入研究异质性大，评估工具不统一，随访时间跨度广（从术后即刻至180个月），且仅检索了PubMed数据库；因资料所限，纵向荟萃分析仅对DBS可行，中脑切开术和T₁数据未能充分纳入；部分研究仅报告汇总数据或证据等级较低，偏倚风险较高；安慰剂及情境效应也可能影响结局的解释。

结论
本系统评价与荟萃分析显示，DBS、扣带回切开术和丘脑切开术等颅内手术治疗慢性疼痛均有效，但不应视为根治手段，而应作为实现有意义症状缓解的策略。未来研究应采用标准化的疼痛量表、统一的随访时点及个体水平的定量报告，并通过随机对照试验与盲法开关刺激方案进一步验证治疗特异性，以减少偏倚并增强证据基础。