新生血管性年龄相关性黄斑变性中基线三维病灶体积与抗血管内皮生长因子治疗两年后患者报告视觉功能的相关性

《Visual Neuroscience》：Association of baseline three-dimensional lesion volumes with two-year patient-reported visual function after anti-vascular endothelial growth factor therapy in neovascular age-related macular degeneration

　　

该前瞻性队列研究旨在验证基线三维光学相干断层扫描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）病灶体积是否与新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者接受抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗后的患者报告视觉功能存在相关性。研究纳入92只初治nAMD患眼，对其基线病灶成分进行体积分割，包括血管性视网膜下高反射物质（vSHRM）、非血管性视网膜下高反射物质（avSHRM）、视网膜下液（SRF）、视网膜内液（IRF）及浆液性色素上皮脱离（sPED）。于2年随访时采用美国国立眼科研究所视觉功能问卷-25（NEI VFQ-25）进行评估。针对36个生物标志物-子量表配对进行单变量标准化回归分析，并经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。3项单变量关联通过FDR校正（q < 0.05）。多变量分析显示，基线vSHRM体积与VFQ-25综合评分较差独立相关（标准化β = ?0.366，p = 0.001），基线avSHRM体积与近距活动评分较差独立相关（标准化β = ?0.370，p < 0.001），分别较临床协变量额外增加8.0%和11.9%的解释方差。因此，基线vSHRM和avSHRM体积可提供超越最佳矫正视力（BCVA）及临床协变量的患者报告视觉功能预后信息。本研究已在中国临床试验注册中心注册（www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=173189；编号：ChiCTR2200063428；注册日期：2022-09-06）。

年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球范围内导致不可逆中心视力丧失的主要病因之一，其中新生血管性AMD（nAMD）尤其影响老年人群的生活质量。抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗的应用显著改变了nAMD的自然病程，使大多数患者能够维持或改善视力。近年来，新型药物如双通路抑制剂faricimab和高剂量aflibercept进一步延长了治疗间隔并保持了疗效。然而，真实世界中的治疗反应仍存在差异，且长期治疗伴随的进行性黄斑萎缩限制了视觉功能的恢复上限。目前临床实践中，治疗成功的主要评价指标仍为最佳矫正视力（BCVA）以及OCT显示的解剖学终点，但这些客观指标能否反映患者日常视觉体验仍是亟待解决的问题。

BCVA的局限性在于其仅测量标准化高对比度条件下的字母识别能力，无法涵盖阅读、导航或驾驶等真实世界视觉任务。因此，监管机构与指南委员会大力倡导将患者报告结局（PRO）作为补充评价终点。美国国立眼科研究所视觉功能问卷-25（NEI VFQ-25）是眼科领域最广泛应用的PRO工具，涵盖12个视力相关生存质量维度。既往AMD研究多聚焦于VFQ-25与视力的相关性，仅少数研究探讨特定解剖学生物标志物与患者主观感受的独立关联。

三维OCT技术可定量分析黄斑新生血管复合体的各组分体积，且基线腔室特异性及位置特异性液体体积携带独立的视力预后信息。视网膜下高反射物质（SHRM）是其中重要组分，并非单一实体：OCTA可将其分为血管性SHRM（vSHRM）和非血管性SHRM（avSHRM），前者含有可检测血流信号，可能代表新生血管膜本身；后者为无血流的纤维蛋白性或蛋白性渗出物。两者临床行为不同：vSHRM体积反映活动性新生血管负荷，而avSHRM则与炎症性渗出及治疗反应差异相关。既往研究已证实这些三维体积生物标志物对临床医师测量的终点（如长期注射负荷和2年BCVA轨迹）具有预后价值，但尚未验证其是否与患者感知视觉功能相关。本研究的科学意义在于：当对侧眼保留良好视力时，VFQ-25评分主要由较好眼驱动，若在此类队列中发现患病眼的生物标志物信号，将更具临床价值，证明单眼病变仍可测量的影响生活质量。为此，研究人员设计了这项前瞻性研究，验证基线三维OCT及OCTA病灶体积是否与2年NEI VFQ-25结局独立相关。

该研究符合加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南，为在中国广州两所三级转诊中心开展的前瞻性队列研究，已在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200063428）。纳入92例初治nAMD患者（单眼入组），MNV经荧光素血管造影、吲哚菁绿血管造影或OCTA确诊。基线成像采用频域OCT（SD-OCT；Spectralis，Heidelberg Engineering）和OCTA（RTVue-XR Avanti，Optovue），覆盖8 mm × 6 mm黄斑区（61个水平B扫描，100 μm间隔），OCTA提供配准的6 mm × 6 mm高密度黄斑扫描。在3D Slicer软件（版本5.4.0）中进行病灶三维体积分割，通过配准的OCTA B扫描区分SHRM和PED内的血管性与非血管性成分，共分割6种病灶成分：SRF、IRF、vSHRM、avSHRM、纤维血管性PED（fvPED）和sPED；其中vSHRM和fvPED由OCTA血流信号定义，avSHRM和sPED无血流信号。本研究采用其中5种（avSHRM、IRF、vSHRM、SRF、sPED）及总病灶体积进行后续分析。两名研究者（J.P.和X.Z.）独立分割，对临床和功能数据设盲，组间信度良好（组内相关系数0.88–0.92）。视力相关生存质量采用NEI VFQ-25及13项补充问卷（共38项）的中文验证版，于2年随访时由经过培训的研究人员（J.P.）进行面对面访谈式施测，产生12个子量表。驾驶子量表因>75%参与者不驾驶而剔除；综合评分计算为10个视力相关子量表（排除一般健康和驾驶）的非加权均值。统计学分析采用标准化线性回归，36项检验经Benjamini-Hochberg FDR校正（q < 0.05），通过者进入多变量模型，调整基线患眼BCVA、对侧眼BCVA、年龄、性别、MNV类型和anti-VEGF药物，计算ΔR²评估生物标志物的独立贡献。

研究结果显示，92只眼的平均年龄为65.8 ± 7.3岁，男性占76.1%。MNV亚型中，1型息肉样脉络膜血管病变（PCV）占50.0%，1型非PCV占10.9%，2型占39.1%。治疗药物包括雷珠单抗（39.1%）、阿柏西普（21.7%）和康柏西普（39.1%），2年内平均接受5.9 ± 3.2次注射。BCVA从基线0.6 await 0.4 logMAR改善至0.5 ± 0.4 logMAR（p < 0.001）。2年时，41.3%视力良好（≤ 0.30 logMAR），47.8%中等，10.9%较差。基线病灶体积均值：avSHRM为0.85 ± 1.86 mm³，vSHRM为0.10 ± 0.27 mm³，SRF为0.38 ± 0.60 mm³，IRF为0.06 ± 0.16 mm³，sPED为0.34 ± 1.14 mm³，总病灶体积为2.55 ± 3.34 mm³。

VFQ-25综合评分均值为78.8 ± 3.4。子量表中，周边视力（90.8 ± 8.9）、依赖性（88.4 ± 6.5）和社交功能（87.1 ± 8.0）得分最高；近距活动（70.5 ± 10.4）、一般视力（68.4 ± 10.6）和心理健康（65.2 ± 7.7）得分较低。按2年BCVA分组后，距离活动、近距活动、综合评分和一般视力4个子量表在三组间存在差异（p < 0.05），其中近距活动评分在良好、中等、较差组分别为73.8 ± 9.3、70.6 ± 9.9和57.5 ± 6.2。其余子量表无显著差异。

36项单变量关联中，3项通过FDR校正：vSHRM与综合评分负相关（标准化β = ?0.507，p < 0.001，q < 0.001），vSHRM与近距活动负相关（标准化β = ?0.351，p < 0.001，q = 0.011），avSHRM与近距活动负相关（标准化β = ?0.329，p = 0.001，q = 0.016）。多变量分析中，vSHRM仍与综合评分独立相关（标准化β = ?0.366，p = 0.001，q = 0.002），avSHRM仍与近距活动独立相关（标准化β = ?0.370，p < 0.001，q < 0.001）；vSHRM与近距活动的关联则被削弱（标准化β = ?0.129，p = 0.286）。完整模型分别解释综合评分37.3%和近距活动38.7%的方差，生物标志物项分别额外贡献8.0%和11.9%的解释方差。敏感性分析中，增加注射次数作为协变量或使用自然对数转换体积后，两项主要关联保持稳定。

在讨论部分，研究人员指出基线体积生物标志物与2年后患者报告视觉功能的关联具有临床意义。vSHRM作为活动性新生血管组织，其大量积意味着更高的活动性负荷，反复渗出可能导致椭圆体带破坏和光感受器损伤；该生物标志物与综合评分的关联可能源于弥漫性渗出对日常视觉的多方面小幅度损害累积。avSHRM为纤维蛋白性渗出、细胞碎片及早期纤维化物质，位于光感受器与视网膜色素上皮（RPE）之间，可能破坏外视网膜的代谢偶联，且因其集中于黄斑中心凹区域，优先损害需要高空间分辨率的近距活动功能。讨论中还提及该队列的部分子量表（如眼部疼痛、社交功能、依赖性等）存在天花板效应，限制了统计效能；NEI VFQ-25作为双眼功能评估工具，在单眼nAMD且对侧眼视力良好的情况下，部分项目易被健眼代偿，导致效应量被低估。此外，生物标志物解释方差增量虽 modest，但在诊断时可为患者提供预后信息，帮助设定合理预期；然而目前尚不足以单独指导治疗调整，需作为补充BCVA的预后分层工具。样本量限制（92例）、2年单一时点评分、双眼问卷设计及未能充分评估药物交互作用均为研究局限性。最终结论为：基线vSHRM和avSHRM体积与患者2年后自评视觉功能独立相关，是目前诊断时预测患者后续视觉体验最清晰的影像学指标。