《Visual Neuroscience》：Repeated low-level red light vs. 0.01% atropine for myopia control in children: a multicenter randomized controlled trial
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为比较重复低强度红光（Repeated Low-Level Red Light, RLRL）治疗与低浓度阿托品（0.01%）用于儿童近视控制的疗效与安全性，研究人员开展了一项单盲、两中心（重庆市人民医院与重庆医科大学附属第一医院）随机对照试验。在128名入组儿
为比较重复低强度红光（Repeated Low-Level Red Light, RLRL）治疗与低浓度阿托品（0.01%）用于儿童近视控制的疗效与安全性，研究人员开展了一项单盲、两中心（重庆市人民医院与重庆医科大学附属第一医院）随机对照试验。在128名入组儿童中，69名被分配至RLRL组（重庆市人民医院32名，重庆医科大学附属第一医院37名），59名被分配至阿托品组（两中心分别为24名和35名）。在调整年龄、性别、基线眼轴长度（Axial Length, AL）、治疗组别、随访时点及组别与随访时点交互作用后，117名参与者中RLRL组与0.01%阿托品组的眼轴伸长均值差为0.42 mm（95%置信区间[Confidence Interval, CI], 0.36至0.47 mm；p < 0.01）。RLRL组与0.01%阿托品组球镜等效屈光度（Spherical Equivalent Refraction, SER）进展的均值差为0.86D（95% CI, 0.68至1.04D；p < 0.01）。RLRL组观察到黄斑中心凹下脉络膜厚度（Subfoveal Choroidal Thickness, SFChT）增加（+21.09 μm），而阿托品组则出现下降（–15.60 μm, p < 0.001）。两组均未观察到功能性视力丧失或结构性损伤。RLRL表现出较0.01%阿托品更优的近视控制疗效，伴有脉络膜反应及良好的安全性特征。本研究已在中国临床试验注册中心注册（www.chictr.org.cn/show......, ID: ChiCTR2100052653；注册日期：2021年11月3日）。
近视已被公认为全球性公共卫生问题，若不采取有效干预措施，预计到2050年将影响全球, 全球一半人口。随着近视患病率上升，与近视相关的视觉损害将不断累积，高度近视尤其可导致视网膜脱离、后巩膜葡萄肿、脉络膜新生血管及近视性黄斑病变等严重眼部疾病，病理性近视对社会构成重大疾病负担。目前，多种疗法已证实可临床显著减缓近视进展，包括多焦点软性接触镜、低浓度阿托品、夜戴角膜塑形镜（Orthokeratology, OK镜）及重复低强度红光（RLRL）治疗。阿托品作为非选择性毒蕈碱拮抗剂，其疗效已通过ATOM2及LAMP1研究中的浓度-反应关系得到确认，其中0.01%阿托品因在疗效、反弹效应与副作用（瞳孔散大、畏光及视近模糊）间取得平衡而成为最广泛使用的药物干预手段，被国内外指南推荐为临床金标准。然而，0.01%阿托品对近视进展的抑制作用仍有争议，且其轻度副作用仍限制长期依从性。RLRL治疗传统用于儿童弱视治疗，近年被重新用于近视控制并显示显著疗效，但文献中对其可能造成视网膜结构性损伤存在担忧，包括可逆性视力丧失及旁中心凹视锥细胞密度降低等报道。
在此背景下，研究人员设计了这项多中心、随机、平行组、单盲临床试验，旨在比较低浓度阿托品与RLRL治疗的疗效，并重点评估RLRL相关的视网膜损伤风险。该研究于《Visual Neuroscience》发表，为近视防控领域提供了重要的临床证据。
研究采用的关键技术方法包括：基于半导体激光二极管的RLRL治疗设备（Eyerising；苏州宣嘉光电科技，波长650 ± 10 nm，照度约1,600 lx），每日两次、每次3分钟、每周7天的干预方案，配合设备自动记录与互联网传输的依从性监测；0.01%阿托品滴眼液（重庆医科大学附属医院药剂科制备）每晚睡前滴用；主要评价指标为12个月眼轴长度变化，次要指标包括睫状肌麻痹后球镜等效屈光度、黄斑中心凹下脉络膜厚度（通过扫频源光学相干断层扫描[Swept-Source Optical Coherence Tomography, SS-OCT]测量，设备为Topcon DRI-OCT Triton，波长1,050 μm，扫描速度100,000 A扫描/秒）、角膜曲率、最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA）、调节幅度等。样本来自中国重庆市两所医院的139名6–12岁儿童，最终117名完成至少三次随访的参与者纳入分析（RLRL组64名，阿托品组53名）。
**主要结果：眼轴伸长控制**
调整后12个月眼轴伸长RLRL组为–0.05 mm（95% CI, –0.09至–0.01 mm），0.01%阿托品组为0.37 mm（95% CI, 0.33至0.41 mm），组间均值差为0.42 mm（95% CI, 0.36至0.47 mm；p < 0.01），相当于RLRL组较阿托品组减少113.5%的近视进展。纵向混合效应模型显示基线年龄、随访时点及组别与时间交互作用与眼轴变化显著相关。亚组分析显示基线眼轴长度存在阈值依赖性预测模式：基线眼轴长度≤24 mm者，RLRL组调整后平均变化为0.07 mm，阿托品组为0.42 mm（均值差–0.36 mm, p < 0.001）；基线眼轴长度24–25 mm者，RLRL组出现眼轴缩短–0.11 mm，阿托品组伸长0.34 mm（均值差–0.45 mm, p < 0.001）；基线眼轴长度>25 mm者，RLRL组同样出现眼轴缩短（–0.14 mm），而阿托品组为0.26 mm伸长（均值差–0.40 mm, p < 0.001）。
**次要结果**
12个月SER进展RLRL组为0.16D（95% CI, 0.04至0.28D），阿托品组为–0.70D（95% CI, –0.83至–0.57D），组间均值差0.86D（95% CI, 0.68至1.04D；p < 0.01），相当于122.9%的近视进展减少。调整后12个月SFChT变化显示显著组间差异：RLRL组+21.09 μm（95% CI, 12.82至29.36），阿托品组–15.60 μm（95% CI, –24.69至–6.51），组间差异36.70 μm（95% CI, 24.39至49.00；p < 0.001）。角膜曲率无显著纵向变化。12个月时，RLRL组更多近视儿童出现未矫正视力≥2行改善（33.33% vs. 8.69%；p = 0.003），两组最佳矫正视力相当。眼压方面，无高眼压发生，临床显著眼压波动（≥5 mmHg）发生率相似。
**眼轴伸长与近视进展程度**
12个月内，RLRL组显著更多参与者表现为微小眼轴进展（≤0.1 mm）（79. synchronized 9.4%；p < 0.001），而快速眼轴进展（≥0.36 mm）在RLRL组显著更低（6.3% vs. 43.4%；p < 0.001）。同样，RLRL组更多参与者显示有限SER进展（≤0.5D）（93.8% vs. 47.2%；p = 0.001），且无RLRL参与者出现显著SER进展（>1.0D），而阿托品组为17.0%（p = 0.001）。值得注意的是，48.4%的RLRL组近视儿童在1个月随访时即实现眼轴缩短（>0.05 mm），超过IOL-Master 500测量误差阈值，3、6、12个月时的临床显著眼轴缩短比例分别为59.4%、64.1%和50.0%。
**治疗依从性与疗效**
RLRL组中位治疗依从性为79.88%。依从性≥80%者较0.01%阿托品的眼轴抑制疗效提升121.68%，而<80%依从性者为106.22%。基于自动设备日志计算的依从性与疗效间存在剂量-反应关系：依从性从50%提升至≥75%时，眼轴抑制从44.6%改善至76.8%，SER进展控制从41.7%提升至87.7%。
**不良事件**
12个月随访期间无严重不良事件发生。RLRL组5例因眼部不适、寄宿学校限制、不依从方案及转用多区正向光学离焦（Defocus-Incorporated Multiple Segments, DIMS）眼镜等原因退出；阿托品组6例因近视快速进展、失访及转用角膜塑形镜等原因退出。SS-OCT未在任何参与者中发现病理性黄斑改变。
**敏感性与亚组分析**
按方案敏感性分析确认了主要结果的稳健性。亚组分析显示，基线近视较低（SER –1.00至–2.99D）或年龄较小（6–10岁）的儿童在0.01%阿托品组进展更快，而RLRL治疗在这些亚组中有效控制近视进展。基线近视较高（≤–3.00D）和年龄较大（11–12岁）的儿童RLRL疗效更显著，但两亚组均显示临床显著的治疗反应。
讨论部分，研究人员首先指出该多中心随机对照试验证实了RLRL治疗在1、3、6、12个月均显著减缓眼轴伸长和SER进展，较0.01%阿托品分别减少0.42 mm眼轴伸长和0.86D SER进展。与既往研究相比，本研究采用每周7天治疗方案，观察到比Jiang等报道的每周5天方案更持续的轴向控制效果，提示治疗频率可能影响长期疗效。与Chen等单中心随机对照试验及Zhang等的回顾性研究结果一致，本研究跨区域多中心设计增强了结论的普适性。
关于基线眼轴长度与疗效的关系，研究人员发现虽然整体队列中基线眼轴长度与眼轴进展无显著线性关联（因数据集中分布于23–26 mm狭窄范围），但按临床意义分层后呈现清晰阈值模式：基线眼轴长度>24 mm者RLRL治疗持续出现眼轴缩短，≤24 mm者则无，提示24 mm可作为识别RLRL治疗更可能实现眼轴缩短的临床分界点。
眼轴缩短方面，本研究RLRL组50%参与者在12个月实现>0.05 mm的眼轴缩短，与Xu等报道的高近视患者结果相似。伴随的早期脉络膜增厚（1个月即达+20.20 μm）无法完全解释眼轴缩短幅度，支持RLRL存在超越单纯脉络膜血流变化的结构性机制。与之相比，0.01%阿托品组脉络膜厚度呈早期增厚后逐渐变薄的时间依赖性模式，提示脉络膜变化可能是阿托品治疗的部分早期生物标志物而非唯一持续机制。
机制探讨中，研究人员从光生物调节（Photobiomodulation, PBM）框架阐释RLRL作用：细胞水平上，红光作用于线粒体细胞色素c氧化酶，启动一氧化氮（Nitric Oxide, NO）、三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）、钙离子及活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）信号级联，抑制缺氧诱导因子1α（Hypoxia-Inducible Factor 1α, HIF-1α）表达并促进巩膜胶原合成；视觉神经科学角度，红灯通过多巴胺释放解耦水平细胞、产生慢性"近视性离焦"信号，经色像差偏正视化向远视发展，但需足够纯度、强度及间歇模式。此外，RLRL可能通过改善脉络膜血流缓解巩膜缺氧，进而对代谢需求高的视网膜神经节细胞（Retinal Ganglion Cell, RGC）轴突提供神经保护，并因限制眼球扩张而降低视神经头（Optic Nerve Head, ONH）及筛板区牵张负荷。
安全性方面，本研究12个月内无严重不良事件，SS-OCT未发现病理性黄斑改变，与研究人员既往自适应光学扫描激光眼底镜（Adaptive Optics Scanning Laser Ophthalmoscopy, AO-SLO）研究未发现视锥细胞密度显著下降的结果一致。但长期随访、更大样本及微视野、视网膜电图等多维安全评估仍有待开展。
研究局限性包括：单盲设计可能引入绩效偏倚；未定量评估阿托品依从性；单中心地域限制；仅对比0.01%阿托而非更高浓度；COVID-19疫情延长招募并增加失访；特定RLRL设备参数结果的普适性未知；12个月随访限制长期效益评估。
**研究结论**
该多中心随机对照试验表明，RLRL治疗在控制近视进展方面优于0.01%阿托品，50%的RLRL治疗儿童在12个月显示>0.05 mm的眼轴缩短。关键发现为依从性起关键作用：高依从性（≥80%）者眼轴控制较阿托品增强121.68%，而<80%依从性者为106.22%。次要发现包括RLRL在抑制球镜等效屈光度进展和减少副作用方面优于阿托品。临床上，设备联网连接和家长监督等策略可能改善依从性，但需验证。局限性包括未量化的阿托品依从性、单一设备使用及12个月随访。需要更长疗程、多种设备及更高阿托品浓度（如0.05%）的研究以确认RLRL的长期疗效。RLRL是一种有效、耐受良好的近视控制选择，支持优化的临床方案应用。
