《Signal Transduction and Targeted Therapy》|中国科大生医部翁建平团队多组学描绘1型糖尿病内型图谱

　　

2026年6月，中国科学技术大学生命科学与医学部、附属第一医院（安徽省立医院）翁建平教授及郑雪瑛研究员课题组在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=52.7）期刊上在线发表了题为“Multi-omics reveals microbiota, metabolite, and immunological heterogeneity of age-related endotypes in type 1 diabetes”的研究论文。该研究通过整合肠道微生物组、血清代谢组、脂质组和外周血单个核细胞单细胞转录组数据，系统描绘了不同起病年龄1型糖尿病（T1D）患儿的分子图谱，首次构建“微生物-代谢物/脂质-宿主基因”多组学互作网络，揭示了早期起病T1D中一条潜在的免疫-代谢致病通路。

T1D是一种由自身免疫攻击导致胰岛β细胞被破坏的代谢性疾病。长期以来，T1D被认为是一种相对均一的疾病实体。然而，越来越多的证据表明，T1D在不同起病年龄的患者中呈现出显著的临床异质性：从胰岛自身抗体谱、β细胞功能残余程度，到并发症风险和血糖控制难度均存在差异。学者提出应将T1D进一步划分为具有不同病理生理机制的内型，以期实现精准分型和个体化干预。但驱动这种年龄相关差异的分子基础是什么？此前从未有研究在同一队列中将肠道菌群、血液代谢物、脂质分布、免疫细胞这四个维度系统整合分析。

研究团队依托覆盖全国多中心的中国T1D注册研究（ChiCTR2000034642），纳入108例新诊断T1D患者和56例健康对照，按起病年龄分为早发型（<7岁）、中间型（7-12岁）和晚发型（≥13岁）三组。通过四平台多组学分析，研究团队发现：早发型最具代表性的菌群是醋化因子菌属（Acetatifactor），晚发型则为拟杆菌科（Bacteroidaceae）；代谢组上，早发型中哌啶酸显著升高，晚发型以N-乙酰同型瓜氨酸升高最为显著；脂质组中，早发型中溶血磷脂酸LPA(16:1)升高，而中间型和晚发型均以甘油三酯变化为主。单细胞测序显示，外周B细胞比例从早发型到晚发型依次递减（11.64% → 8.47% → 5.99%），而黏膜相关恒定T细胞则呈现完全相反的梯度变化。

最具原创性的发现是跨越四个组学层次构建的大规模互作网络。研究团队识别出665对“菌群-基因”直接互作和2,608条三元互作关系。在所有菌群中，隐匿戴阿李斯特菌（Dialister invisus）同时与26个宿主基因存在显著关联，涵盖细胞增殖调控基因ROCK2、微管解聚蛋白1（STMN1），以及干扰素信号和抗原提呈相关基因。该菌在早发型T1D组中特异性富集，与起病年龄呈负相关。网络中扮演关键信使角色的，是一种名为二十二碳五烯酸（DPA）的代谢物。它同样在早发型中特异性升高，并与Dialister invisus构成了网络中最核心的三元互作组合：Dialister invisus-DPA-STMN1。

为了验证这条通路，研究团队从6例新诊断T1D患儿的外周血中分选出CD19? B细胞，用不同浓度的DPA进行体外刺激。结果证实，高浓度刺激（1 mmol/L和2 mmol/L）可显著促进B细胞增殖，上调STMN1基因的表达，同时细胞培养上清液中白介素-6和免疫球蛋白M的浓度也随之升高。这意味着DPA不仅能推动B细胞扩增，更能增强其炎症应答和自身抗体分泌能力。STMN1此前已被发现在EB病毒感染的B细胞中高表达，而EB病毒感染曾被推测通过分子模拟机制参与T1D的发病。STMN1在早发型T1D组中的特异性高表达，将菌群、代谢物和免疫机制串联起来，构建出一条迄今较为完整的早发型T1D致病假说链。

图1 多组学互作网络揭示二十二碳五烯酸（DPA）介导隐匿戴阿李斯特菌（Dialister invisus）与B细胞活化的关联机制。

综上所述，该研究系统揭示了起病年龄相关T1D内型的不同分子特征：早发型以免疫激活为主，晚发型以代谢改变为主，中间型兼具二者特点。通过多组学网络与细胞实验，首次在T1D中阐明Dialister invisus-DPA-STMN1三元调控轴，为早发型T1D提供了潜在的免疫-代谢干预靶点。该研究将多组学数据整合与细胞功能验证相结合，有望成为解析复杂自身免疫疾病内型的通用路径。对于未来T1D的精准干预而言，对早发型患儿，免疫靶向干预或许是关键；对晚发型患者，代谢调控策略可能更为重要，这一差异化治疗方向，正是今后临床研究值得深耕的领域。

中国科学技术大学生命科学与医学部、附属第一医院（安徽省立医院）翁建平教授、郑雪瑛研究员、岳彤博士后为本论文共同通讯作者，中国科学技术大学临床医学博士研究生潘澜心、谭慧玲博士和岳彤博士后为本论文共同第一作者。研究工作得到了国家科技创新2030四大慢病重大专项（Noncommunicable Chronic Diseases-National Science and Technology Major Project, 2023ZD0509100; 2023ZD0509102）、国家自然科学基金、中国博士后科学基金-安徽联合资助项目以及中国科学技术大学附属第一医院创新研究团队项目等的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-026-02724-2