《Frontiers in Network Physiology》：The bed nucleus of the stria terminalis as a neuromodulatory target for refractory epilepsy
难治性癫痫仍是重大临床挑战，影响超过三分之一的癫痫患者，并大幅升高其癫痫突发性意外死亡（SUDEP）风险。此外，抑郁与焦虑障碍等精神共病在癫痫患者中高度普遍。随着神经调控治疗手段的发展，探索可同时降低发作负担、改善精神共病及/或降低SUDEP风险的新型刺激靶点至关重要。本综述首先梳理被认为参与SUDEP发生的生理因素，若对这些因素进行干预可能降低SUDEP风险；随后阐述终纹床核（BNST）作为一个前脑边缘区域，可同时调控上述多种生理过程。最后，研究人员整合了癫痫患者及临床前模型中关于BNST的最新研究结果，提出现有证据支持BNST作为难治性癫痫治疗性神经刺激的潜在丘脑外靶点。
1 引言
癫痫是一种以反复发作为特征的常见神经系统疾病，全球患病人数超过5000万。尽管抗癫痫发作药物可及，仍有超过三分之一的患者存在难治性发作。作为一种网络水平的疾病，癫痫常伴随精神与认知共病，显著影响患者生活质量，且可被难治性发作进一步加重。除上述问题外，难治性癫痫还大幅提升患者SUDEP风险，凸显了控制发作或降低SUDEP风险的替代治疗方案的必要性。SUDEP定义为癫痫患者非由损伤、溺水或其他已知原因导致的死亡，是难治性癫痫患者的首要死因，同时作为神经系统疾病中仅次于卒中的潜在寿命损失原因，构成重大公共卫生负担。目前SUDEP的精确机制仍不明确，但多数临床与临床前研究报道了共同的风险因素及一致的病理生理事件序列：发作后中枢性呼吸暂停（中枢介导的呼吸停止）先于心动过缓，进而发展为心脏骤停。此外，患者与动物模型均表现出发作间期觉醒与通气反应缺陷，提示反复发作可能导致发作间期功能障碍，从而增加SUDEP风险。因此，发作间期与发作后觉醒及心肺功能缺陷在SUDEP的发生机制中起核心作用。
难治性癫痫的临床应对策略可通过三种途径降低SUDEP风险：减少总体发作负担、纠正发作间期心肺功能缺陷、或改善发作后觉醒/通气反应。切除性手术是难治性局灶性癫痫的金标准方案，但并非所有患者均为适宜候选者，且手术能否显著降低SUDEP风险仍存在证据冲突。神经调控技术（包括反应性神经刺激[RNS]与深部脑刺激[DBS]）在非手术病例中的应用日益广泛，目前正积极探索最佳刺激靶点以影响发作。随着设备迭代，选择不仅能影响发作易感性，还可同时干预癫痫精神共病与SUDEP风险的靶点至关重要。本综述探讨BNST神经调控靶向治疗难治性癫痫并降低SUDEP风险的潜力：首先整合SUDEP机制与已知风险因素的临床及临床前文献；继而主要基于临床前文献介绍BNST的解剖与功能基础，重点阐述其与下丘脑及脑干环路的连接；最后回顾癫痫领域关于BNST的新兴发现，讨论靶向这一前脑结构作为修饰发作和/或降低SUDEP风险策略的可行性。
2 癫痫突发性意外死亡
SUDEP是难治性癫痫患者的首要死因，美国每年约造成3000例死亡。由于SUDEP本身不可预测且大多无目击者，其精确病理生理学仍不明确。癫痫监测单元的观察显示，大多数SUDEP事件继发于全面性强直-阵挛发作（GTCs）或局灶进展为双侧强直-阵挛发作，特征为发作后中枢性呼吸暂停先于心搏停止。除临床观察外，病例对照研究明确了多项SUDEP风险因素，一致包括未控制的GTCs、夜间发作及用药依从性差。
2.1 呼吸功能障碍
围发作期呼吸并发症在GTCs与局灶性发作中常见，目前研究认为发作后中枢性呼吸暂停是SUDEP病理生理的关键环节。发作期中枢性呼吸暂停与GTCs及局灶性发作广泛相关，常提示颞叶局灶性发作；短时程发作期呼吸暂停常见且无严重风险，但长时程发作期呼吸暂停更易导致低氧血症。相比之下，发作后中枢性呼吸暂停更为罕见，可能与SUDEP风险相关。新近研究发现，发作后中枢性呼吸暂停多继发于伴发作期呼吸暂停的发作，提示二者可能存在功能重叠。鉴于发作后呼吸暂停在SUDEP中具诱发作用，阐明癫痫发作如何影响呼吸功能对机制假说构建至关重要。
发作期中枢性呼吸暂停的机制通常被认为依赖发作传播至投射到延髓呼吸中枢的前脑结构，而直接发作扩散至这些中枢和/或脑干扩散性去极化则被假设为发作后中枢性呼吸暂停的基础。早期研究证实电刺激颞叶结构可导致呼吸抑制或呼吸暂停，首次提示前脑结构可能关键调控呼吸。近期临床研究通过立体脑电图（SEEG）监测癫痫手术患者发现，局部电刺激杏仁核和/或海马可可靠诱发呼吸暂停，患者多无察觉且无法报告呼吸困难；同时颅内脑电图监测显示，发作期中枢性呼吸暂停、氧饱和度下降及围发作期低氧血症与发作扩散至杏仁核相关，且伴发作后中枢性呼吸暂停患者的杏仁核体积较对照组及无发作性呼吸暂停患者增大。这些结果表明杏仁核可能在围发作期呼吸暂停中起关键作用，推测通过其直接或间接连接脑干心肺中枢实现；杏仁核刺激诱发的呼吸暂停期间，功能磁共振成像（fMRI）显示延髓与上桥脑血氧水平依赖（BOLD）活性降低，支持该通路存在。
呼吸驱动受颈动脉体与主动脉体外周化学感受器，以及斜方体后核（RTN）、中缝核、孤束核（NTS）与下丘脑内中枢化学感受器的高度调控。SUDEP病例中观察到的长时间发作后呼吸暂停提示化学感受驱动异常，该驱动通过刺激呼吸以纠正血液或脑脊液中二氧化碳（CO2）或氧气（O2）浓度改变。事实上，癫痫发作可导致呼气末CO2显著升高，且局灶性发作与GTCs均可引起高碳酸通气反应（HCVR，衡量CO2敏感性的指标）持续钝化。
多个结构与神经元群参与发作诱导的呼吸暂停及发作后通气反应钝化。围发作期缺氧与导水管周围灰质（PAG）、丘脑、下丘脑及延髓的体积丢失相关，其中PAG与丘脑改变与缺氧严重程度相关。5-羟色胺能系统受到广泛关注：大多数5-羟色胺能神经元位于中线中缝核，邻近脑血管并监测血浆CO2水平与pH变化。临床前模型中，发作可抑制部分延髓5-羟色胺能神经元，而药物增强5-羟色胺释放可预防发作诱导的呼吸骤停；临床研究中5-羟色胺再摄取抑制剂可能降低发作期中枢性呼吸暂停发生率并减轻围发作期低氧血症。此外，后续死于SUDEP的患者的尸检研究显示，含5-羟色胺能神经元的延髓区域存在显著体积丢失，提示5-羟色胺能信号改变可能介导通气缺陷。
除发作后通气反应缺陷外，复发发作的患者与动物模型均存在发作间期通气反应钝化，这种发作间期低通气可能使部分个体易发生长时间发作后呼吸缺陷。事实上，发作间期HCVR显著降低的患者在高碳酸血症期间呼吸困难程度更轻，且发作后高碳酸血症更严重。虽然该发作间期功能障碍的神经关联仍不明确，但近期fMRI研究显示，癫痫患者在发作间期高碳酸血症期间，包括中缝背核、外侧下丘脑（LH）与PAG在内的多个化学感受区BOLD激活强于对照组，提示严重的发作间期通气反应钝化和/或高碳酸血症期间化学感受区fMRI BOLD活性增强可能作为SUDEP的临床风险标志物或风险降低靶点。
2.2 心血管功能障碍
除呼吸改变外，发作还可导致多种心脏异常。大多数发作（包括GTCs与局灶性发作）均伴随发作性心动过速。虽然心室快速性心律失常与发作或SUDEP极少相关，但一项纳入193例难治性癫痫患者的植入式循环记录仪研究发现，除极少数患者存在长时间停搏外，未发现需干预的心律失常。
发作性心搏停止（IA）在SUDEP中的作用存在争议。历史上IA的记录曾立即引发担忧并积极干预植入侵入性起搏器，假设心脏骤停是SUDEP的主要驱动因素。但该实践已受到质疑，因已有安装IA起搏器的患者仍发生SUDEP的报道，且大型队列研究支持这一观点：一项纳入157例确诊IA的难治性癫痫患者的回顾性分析未发现相关死亡率，作者主张IA治疗中起搏器的应用应严格限制。尽管争议尚存，新近研究提示合并IA的自身免疫性癫痫可能携带SUDEP风险。然而，发作后心动过缓仍是与SUDEP最一致相关的心脏标志物，通常在监测病例中继发于发作后呼吸暂停，进而导致发作后心搏停止与死亡。除急性围发作期改变外，患者可能发展出“癫痫心脏”，表现为结构性心脏病、心力衰竭与瓣膜病的患病率更高。
发作后心肺衰竭的一个假设机制是脑干扩散性去极化（SD）：一种伴随过量谷氨酸释放与细胞外钾升高的自我再生去极化波。多种遗传模型显示，延髓SD与心肺骤停在时间上重合。具体而言，在Kv1.1敲除小鼠系中，皮层触发的发作若导致NTS同源区域的SD，可诱发脑电图抑制、呼吸暂停、心动过缓与心搏停止，且直接在NTS局部诱导SD可复现上述效应。该文献强调延髓区域（如NTS）在关键调控心肺功能及介导SUDEP相关围发作期功能障碍中的作用。
最后，发作间期心血管共病在癫痫患者中高度普遍。与发作间期通气功能障碍类似，发作间期心脏调节异常可能增加个体SUDEP风险。难治性癫痫患者表现为自主神经调节异常，如发作间期心率变异性（HRV，作为自主心脏调节指标的RR间期变异性）降低及压力反射敏感性下降。此外，回顾性研究发现，后续死于SUDEP的癫痫患者的发作间期HRV降低程度显著重于存活患者，提示异常HRV可能作为SUDEP风险的临床生物标志物，且HRV降低程度与患者术后SUDEP发生潜伏期相关。
2.3 睡眠与觉醒
近70%的SUDEP病例发生于睡眠期间，夜间发作是SUDEP的临床风险因素。虽然SUDEP的夜间发生机制尚未完全明确，但推测无目击者、发作后觉醒缺陷及俯卧睡姿等因素共同促成。此外，昼夜节律与睡眠-觉醒状态影响心肺功能与发作易感性——快速眼动（REM）睡眠期间的发作概率极低。因此，阐明发作期与发作后心肺功能障碍、睡眠生理及觉醒过程的汇聚机制对揭示SUDEP机制至关重要。
睡眠显著改变自主神经生理，可能促进SUDEP风险升高：睡眠期间呼吸驱动降低，高碳酸与低氧通气反应减弱。这种对CO2与O2变化的基线反应性下降，可能与发作导致的通气抑制叠加。事实上，与清醒期发作相比，患者夜间发作的围发作期低氧血症更严重；临床前研究结果与此一致，睡眠期间触发的发作较清醒期发作的发作后呼吸抑制更严重、发作程度更重、致死率更高。
睡眠相关的觉醒钝化也可能与围发作期觉醒缺陷叠加。局灶性发作与GTCs可在发作期与发作后显著损害觉醒与意识。与发作后觉醒钝化相关，弥漫性发作后广泛性脑电图抑制（PGES）与发作后不动被认为是潜在的SUDEP风险因素，这两种现象均在SUDEP病例中被观察到，且可能与发作后呼吸功能障碍相关。夜间发作较清醒期发作更常继发PGES，提示睡眠生理可能影响觉醒的发作后标志物。
由于发作后觉醒缺陷在SUDEP中起重要作用，觉醒过程的发作间期功能障碍可能影响SUDEP风险。大量近期颞叶癫痫（TLE）患者的临床研究报告了中枢觉醒过程的发作间期紊乱证据：这些研究报道脑干觉醒中心与皮质下/皮质区域之间的结构与功能连接降低，以及发作间期警觉性/注意力缺陷。此外，觉醒网络的功能失调与疾病严重程度相关，且可在成功切除术后恢复正常，提示发作是其因果因素。睡眠障碍也常与癫痫共病，患者常报告日间过度嗜睡，与觉醒受损一致。虽然发作间期觉醒缺陷与SUDEP风险的关系尚未得到精确研究，但小鼠模型显示，觉醒水平降低状态下SUDEP风险更高，且死于SUDEP的小鼠脑干萎缩（包含觉醒中心）最为显著。
SUDEP夜间发生机制仍不明确，但可能是多因素共同作用的结果：包括睡眠相关的觉醒与自主神经功能钝化、围发作期扰动，以及独处和/或俯卧睡姿等环境因素。睡眠是由众多分子与细胞过程的昼夜节律调控的激进生物学过程，其对发作易感性的调节作用才刚被揭示。现有证据表明，发作期与发作后心肺反应性与觉醒缺陷在睡眠期间较清醒期更严重，可能是SUDEP风险升高的原因。鉴于睡眠障碍与日间过度嗜睡在患者中常被报告，理解发作如何破坏睡眠结构可能为易发夜间发作患者的精准治疗提供新视角。
2.4 应激与发作
癫痫因发作相关躯体限制及社会心理因素（如精神疾病与病耻感）严重影响患者生活质量。癫痫人群的情绪障碍患病率显著高于非癫痫人群，抑郁可影响高达62%的患者。应激与焦虑对发作的影响是多层面的：癫痫患者应激水平升高，且应激是高达85%癫痫患者的常见发作诱因。
尽管GTCs发生率升高是SUDEP的主要风险因素，但应激作为发作诱因与SUDEP的关系尚不明确。许多临床SUDEP研究未报告生活质量及其与死亡率的关系，但也有研究提示应激对SUDEP存在影响，并描述了SUDEP前的情绪健康变化。社交媒体活动可能反映应激水平，一项小样本队列显示SUDEP前患者Facebook使用量增加且言语风格改变。总体而言，癫痫中应激相关风险因素仍是当前文献中研究不足的领域，强调需要利用多种应激与癫痫临床前模型开展研究，以理解其对SUDEP病理生理与风险的影响。
应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴并释放应激激素皮质醇。癫痫患者存在该过程改变，表现为基础皮质醇水平升高，且晨间皮质醇水平升高被发现先于GTCs发生。新近研究表明，HPA轴信号改变可能参与SUDEP：死于可能SUDEP的癫痫患者皮质醇水平显著低于未死于SUDEP的癫痫患者与健康对照组。临床前研究试图进一步表征该关系，显示HPA轴功能失调的癫痫小鼠表现出行为表型改变与死亡率升高。但这些小鼠对应激的性别依赖性反应显著：雄性HPA轴功能失调小鼠SUDEP风险升高，而经历早期生活应激的雌性小鼠SUDEP风险降低。结合精神共病的极高患病率，这些发现强烈强调需持续开展利用多种应激与癫痫临床前模型的研究，以理解其对SUDEP病理生理与风险的影响。
2.5 发作间期功能障碍与SUDEP风险
药物未控制的发作（尤其是GTCs）患者SUDEP风险特别高。虽然复发性GTCs显著增加SUDEP风险，但SUDEP概率并非随发作随机波动。患者与临床前模型均观察到心肺功能与觉醒的发作间期功能障碍，该功能障碍可能与发作后异常严重程度和/或SUDEP风险相关。因此，发作间期自主神经或觉醒缺陷可能放大SUDEP风险。除这些发作间期缺陷外，SUDEP病例的回顾性影像学描述了许多结构改变，似乎影响SUDEP易感性。这些研究报道了调控呼吸、自主神经功能与觉醒的皮质下及脑干区域的结构改变，并不令人意外：后续死于SUDEP的患者杏仁核与海马旁回体积增大（刺激这些结构可诱发呼吸暂停）；同时，影响觉醒与自主神经功能的皮质下及脑干区域（包括PAG、后丘脑、中缝核与延髓自主神经核）出现体积丢失。将这些结构发现与频繁观察到的发作间期缺陷相结合，一方面提供了证据表明反复发作可能通过网络水平扰动逐步损害呼吸与自主神经功能，另一方面提示治疗性纠正发作间期缺陷可能降低个体SUDEP风险。
2.6 SUDEP作为整合性现象
SUDEP的病理生理日益被认为是多因素介导的发作后心肺功能崩溃，常继发于夜间GTCs。难治性发作患者SUDEP风险特别高，因为复发性GTCs是主要的临床风险因素。临床与临床前研究的汇聚证据表明，反复发作可能驱动涉及调控呼吸、自主神经功能与觉醒的关键核团的发作间期异常与网络水平改变。因此，SUDEP是由发作后心肺驱动与觉醒的急性缺陷汇聚导致的整合性现象，而发作间期异常与慢性神经精神共病可能放大这些诱发因素致命对齐的风险。基于此，研究人员提出，同时影响上述多个过程的前脑枢纽可能作为难治性癫痫治疗性和/或SUDEP预防的潜在靶点。
3 终纹床核
终纹床核（BNST）是一个多面性边缘区域，与杏仁核内侧区具有显著的连续性，形成“扩展杏仁核”的解剖概念（包含BNST与杏仁核中央核[CeA]）。BNST包含多样的细胞类型，在空间分布、分子特征、突触输入、生理特性、投射位点与功能角色上存在差异，这些细胞通过与皮质及皮质下网络的广泛连接调控应激、焦虑、奖赏行为、摄食、觉醒与自主神经过程。本节整合临床前文献，描述介导难治性癫痫相关生理过程的BNST传出环路，重点关注应激与焦虑、觉醒及心肺调控。（更详细的BNST综述可参考相关文献）
3.1 应激与焦虑
BNST通过调控边缘系统与脑干位点，在行为与自主神经应激反应中发挥作用。BNST尤其与应激激活区域（如下丘脑室旁核[PVN]）形成连接以调控HPA轴，同时也连接LH、中缝背核（DRN）与腹侧被盖区（VTA）。BNST接受来自杏仁核亚区（包括基底外侧杏仁核[BLA]与CeA）的大量神经支配，但这些结构调控的功能不同：CeA参与短期应激反应，而BNST被认为参与不可预测应激源的预期，与慢性应激和焦虑相关。例如，靶向抑制BNST内γ-氨基丁酸（GABA）合成可增加焦虑样行为，长期皮质酮（CORT）处理与长期社会隔离已被证明可改变BNST的可塑性。
BNST含有脑内浓度最高的下丘脑外促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元之一。BNST CRF神经元已被证实参与致焦虑与抗焦虑反应，分别通过CRF 1型受体（CRFR1）或CRF 2型受体（CRFR2）信号传导。例如，生命早期母婴分离应激可降低BNST中CRFR1受体表达；此外，生命早期应激与慢性可变轻度应激的电生理与行为效应可通过CRFR1拮抗作用挽救。
作为HPA轴的主要驱动者，PVN含有许多表达CRF的神经元，这些神经元被应激激活并调控HPA活性。PVN主要接受GABA能输入，以及来自BNST多个亚区的部分CRF表达与谷氨酸能投射。这些亚区的损伤对PVN与HPA轴活性的影响不同，提示这些亚区参与应激反应的不同组分。例如，后部BNST损伤可增加束缚应激下的循环CORT水平并使PVN脱抑制；特异性免疫毒素介导的梭形与背内侧BNST GABA能投射消融可产生类似的束缚应激下PVN与HPA激活增强效应。相反，前部BNST损伤可减少束缚应激下的CORT水平与PVN活性。此外，投射到PVN CRF表达神经元的BNST神经元同时被束缚与捕食者气味暴露激活，表明该环路在不同类型应激源下均被募集。同时，BNST前部核团可能产生相反的应激效应：一项研究报道卵圆BNST促进焦虑样行为，而前背侧BNST其余部分可能参与抗焦虑。
DRN含有参与焦虑样行为的5-羟色胺能神经元，并与BNST形成双向连接。部分研究表明，致焦虑刺激可激活投射到DRN的BNST细胞，且DRN可能将5-羟色胺能投射送回BNST作为降低焦虑样行为的调节机制，这得到DRN内CRFR2抑制可减弱不可逃避尾部电击应激的焦虑样行为反应的发现的支持。另一方面，BNST的5-羟色胺能输入似乎会募集抑制性微环路，从而降低向LH与VTA的抗焦虑输出。
BNST与VTA也存在双向投射：VTA发送GABA能投射，BNST主要发送GABA能与CRF表达投射。应激相关BNST细胞激活并投射到VTA CRFR1表达细胞可导致啮齿动物可卡因寻求行为的复燃。尽管BNST到VTA的投射大多为GABA能且主要靶向非多巴胺能神经元，但也存在较小的谷氨酸能群体可直接靶向VTA内的GABA能与多巴胺能神经元。这种对VTA内GABA能神经元的下游靶向似乎在BNST协调焦虑中发挥动态作用：激活投射到VTA GABA能神经元的BNST谷氨酸能神经元可促进焦虑样行为，而激活投射到VTA GABA能神经元的BNST GABA能神经元则导致抗焦虑。
3.2 睡眠与觉醒
睡眠-觉醒架构的中枢调控与应激和焦虑过程高度相关，因此睡眠障碍常与焦虑障碍共病。例如，人类与动物模型在应激事件期间或之后常表现为入睡潜伏期延长，大量研究已表征杏仁核/扩展杏仁核在该现象中的作用。大鼠CeA与BNST联合损伤可缓解应激诱导的睡眠障碍，且CeA内生长抑素神经元的化学遗传学抑制可改善应激诱导的入睡潜伏期改变。虽然这些研究证明扩展杏仁核在应激相关睡眠障碍中起关键作用，但新近工作已开始更广泛地表征BNST在睡眠与觉醒中的作用。
猫BNST单个神经元的早期记录显示，约70%记录到的神经元表现出状态依赖性活动，在清醒与REM睡眠期间放电频率更高。更近期BNST的细胞类型特异性纤维光度法显示，GABA能神经元同样表现出这种觉醒状态依赖性活动，在清醒与REM睡眠期间的活性高于非REM睡眠。BNST GABA能神经元在异氟烷麻醉下显著受抑制，且光刺激这些细胞可导致从非REM睡眠、REM睡眠或深度麻醉中快速转变为清醒。相关地，BNST内表达前原孤啡肽的GABA能细胞可对显著刺激快速调节觉醒，光刺激这些细胞可增加瞳孔大小与心率。虽然这些效应的环路机制仍不明确，但BNST到多个调控觉醒与清醒的核团（包括VTA、LH、臂旁核[PBN]与蓝斑[LC]）的投射很可能是全面理解的基础。
如上所述，BNST发送GABA能与谷氨酸能投射到VTA以影响奖赏寻求行为、焦虑与觉醒。例如，刺激VTA内的BNST谷氨酸能末梢可驱动厌恶样行为与焦虑，而刺激VTA内的BNST GABA能末梢则促进奖赏样行为与抗焦虑。此外，VTA内的多巴胺（DA）细胞是清醒与觉醒的关键调控者：与BNST GABA能神经元类似，VTA DA细胞表现出觉醒状态依赖的活性差异，且刺激VTA DA神经元可驱动从睡眠与麻醉中清醒。这些数据提示，直接或间接调控VTA多巴胺能信号可能是BNST协调行为觉醒的环路机制。事实上，光刺激BNST GABA能神经元诱导从睡眠与麻醉中清醒的效应，可通过光刺激BNST GABA能末梢在VTA内的投射复现。
LH调控觉醒与睡眠-觉醒架构，主要通过两个功能对立的细胞群：表达食欲素的神经元与表达黑色素浓集激素（MCH）的神经元，分别促进与抑制清醒。BNST发送GABA能投射到LH以影响应激反应性、摄食与觉醒。这些GABA能投射广泛靶向LH内的谷氨酸能神经元，但包含CRF与胆囊收缩素表达的亚群，似乎差异性地靶向特定LH群体，其中CRF表达细胞优先靶向食欲素神经元。除靶向食欲素能神经元外，BNST GABA能神经元还对MCH神经元实施直接抑制控制，为BNST动态调控食欲素能与MCH神经元活性平衡提供了基础。事实上，急性束缚应激（一种稳健激活BNST且与觉醒相关的操作）伴随LH内食欲素能细胞活性快速同时增强与MCH细胞活性降低。此外，BNST GABA能神经元的化学遗传学刺激可激活LH食欲素神经元并导致持续清醒，且该效应可被双重食欲素受体拮抗剂预处理阻断。综上，这些发现提示BNST可能通过动态调控LH内食欲素能与MCH表达细胞来调节觉醒。
背外侧桥脑内的PBN含有大量谷氨酸能神经元，广泛投射到皮质与皮质下节点以传递痛觉感知相关信息、调控摄食行为、调节呼吸并刺激行为觉醒。事实上，PBN被认为是上行觉醒系统的必需组分，因为基于皂草素的PBN消融会产生昏迷样状态，特征为行为无反应。PBN神经元活性在麻醉下降低并在麻醉苏醒期间升高，且刺激PBN可促进向清醒转变。除麻醉苏醒外，PBN的化学遗传学激活可产生持续清醒，这可能由其向基底前脑与LH的投射介导。
PBN与BNST形成双向连接，已知调控应激、摄食、情感状态与觉醒的反应。在PBN内，表达降钙素基因相关肽（CGRP）的神经元尤为相关：该群体已被证明调控清醒，接受来自BNST谷氨酸能与GABA能末梢的单突触输入，同时也投射回BNST。虽然BNST投射到PBN CGRP表达神经元在清醒中的具体贡献尚未明确，但新近论文显示PBN谷氨酸能投射到BNST调控麻醉苏醒。这些发现表明BNST与PBN可能通过相互协作及向其他核团的投射，共同调控行为觉醒。
LC是脑内主要的去甲肾上腺素能核团，从脑干向大脑大部分区域发送广泛投射，通过去甲肾上腺素（NE）释放介导觉醒、注意与认知。大鼠LC的早期电记录显示LC神经元表现出状态依赖性活动，清醒期活性最高，REM睡眠期最低。大量新近研究进一步确立LC为调控行为觉醒与睡眠-觉醒动力学的关键节点：LC的光遗传学操控可双向控制清醒、运动与瞳孔扩张。有趣的是，LC NE神经元光刺激的效应具有显著的频率与持续时间依赖性：急性刺激可快速诱导觉醒与睡眠-清醒转换，但高频或持续刺激在清醒时导致行为停滞，在睡眠时增加睡眠压力。这提示LC NE神经元的功能疲劳和/或负反馈机制的存在。LC以去甲肾上腺素能纤维密集支配BNST，且BNST发送投射到LC，二者的相互作用已知协调奖赏行为、恐惧、应激与焦虑样过程。BNST投射到LC在多大程度上参与LC对觉醒的调控尚未得到深入研究，但BNST GABA能神经元的化学遗传学刺激驱动的清醒伴随LC NE细胞内c-Fos表达增加，提示这些神经元的激活可能参与BNST对行为觉醒的调控。
3.3 心肺调控
除快速调控觉醒与清醒外，BNST在解剖位置上适合在应激或情绪效价事件/刺激下影响心肺功能。本节整合BNST对心血管与呼吸生理调控的相关文献，并重点阐述可能介导这些效应的投射靶点。
一系列早期研究提供了BNST可能关键调控心血管功能的初步证据。反映BNST的复杂性，刺激不同亚区可诱发不同的心血管反应：电或化学刺激BNST内侧区可升高平均动脉压（MAP），而刺激外侧区可降低MAP，腹侧BNST刺激可同时产生升压与降压反应。沿前后轴的刺激也报告了不同的心血管效应：刺激前部BNST时血压与心率（HR）变化最强，这与前部BNST支配许多自主神经核的发现一致。进一步研究提示BNST可能调控压力反射：血压升高可导致BNST内c-Fos表达，且该表达可被压力感受器去神经支配降低；氯化钴可逆性失活BNST内突触可增强血压升高引起的心动过缓反应，但不影响血压下降引起的心动过速反应。
为理解BNST调控心血管反应的生理意义，许多研究在应激与运动的背景下探究这些过程。抑制BNST局部神经传递可使急性束缚应激诱导的HR变化大致加倍，但不影响血压。该效应可被BNST内输注大麻二酚复现，且被局部输注5-HT1A拮抗剂阻断。在身体运动方面，抑制BNST内神经传递可减少运动诱发的所有升压与心动过速反应，但不影响基线MAP、HR或基线运动能力。随后研究显示，BNST内的α1与α2肾上腺素能受体差异性地调控运动诱导的心血管反应：选择性拮抗BNST内α1肾上腺素能受体可增强运动诱导的HR反应而不影响MAP反应，而选择性拮抗α2肾上腺素能受体可减少运动诱导的MAP升高而不影响HR反应。综上，这些发现提示BNST虽然在静息状态下不紧张性影响心血管功能，但作为调控心血管反应的关键前脑结构。
心血管张力的快速调整常与呼吸驱动改变耦合，提示BNST可能平行调控呼吸与心血管反应。猫的早期电记录显示，BNST内一定比例细胞随呼吸周期节律性放电，且这些放电关系依赖睡眠-觉醒状态。有趣的是，CeA内部分神经元的活动也表现出类似的呼吸周期状态依赖性耦合。这些发现的近期延伸显示，局部灌注GABA-A受体拮抗剂荷包牡丹碱以解除BNST或杏仁核的抑制，均可导致血压、HR与每分通气量快速、剂量依赖性同步升高。因此，局灶性解除BNST抑制已被证明可诱发同步的心血管与呼吸反应，提示该结构同时调控这两个过程。最后，光刺激卵圆BNST与周围前背侧亚区的传入纤维差异性地影响呼吸频率：刺激卵圆BNST增加呼吸频率，而刺激前背侧BNST降低呼吸频率。
虽然大量工作已表征BNST在心肺调控中的作用，但这些研究大多依赖局灶性操作，因此BNST诱发这些反应的环路基础理解仍有限。不过，现有中枢心肺调控与BNST传出靶点的文献可为潜在环路假说提供依据。
下丘脑靶点尤其值得关注，即背内侧下丘脑（DMH）、PVN与LH，三者均参与心肺调控。例如，抑制DMH可大幅减弱应激的神经内分泌与呼吸反应，而激活DMH可产生与急性应激密切相似的自主神经与呼吸效应。除调控应激的神经内分泌反应外，PVN通过直接向延髓呼吸中枢的投射在呼吸调控中发挥重要作用：PVN内表达加压素的神经元投射到延髓腹外侧区域，影响心肺驱动；PVN内CRF细胞投射到NTS以协调低氧通气反应。最后，LH食欲素神经元通过直接向NTS的投射及激活上述PVN CRF投射到NTS的通路来促进通气反应。因此，由于LH食欲素神经元、PVN CRF神经元与DMH均接受BNST输入，这些位点代表可能参与BNST对心肺驱动影响的传出靶点。支持该观点的是，LH内食欲素细胞的消融可显著减弱BNST解除抑制相关的血压、HR与每分通气量的升高。
PBN在心肺调控中具有明确特征，且BNST与PBN形成双向连接，介导应激、焦虑与觉醒。有趣的是，广泛光刺激BNST可驱动呼吸频率升高，但前背侧BNST兴奋性传入的亚区特异性刺激却导致呼吸频率降低。这种前背侧BNST光调控的呼吸效应可通过刺激PBN内的BNST末梢复现，但刺激LH或VTA内的末梢无法复现。虽然尚不清楚PBN内哪个神经元群体介导该效应，但表达CGRP的群体是合理的候选者，因为这些细胞已知调控呼吸与高碳酸觉醒。在呼吸频率方面，单独光刺激PBN CGRP神经元可完全复现刺激PBN内BNST末梢的效应。BNST也接受PBN CGRP表达投射在端脑中最密集的输入（仅弱于向CeA的投射），且刺激PBN CGRP表达末梢在BNST内可强力升高心率与呼吸频率。这些发现共同提示，BNST与PBN内CGRP细胞之间的双向环路可能参与心肺调控。
在PBN尾侧，延髓心肺中枢可能参与BNST介导的心肺驱动改变。例如，尾侧腹外侧延髓（CVLM）内的突触抑制可减弱BNST内谷氨酸微量输注的心血管效应。这些数据表明，虽然BNST不显著投射到CVLM，但CVLM很可能参与
