《Frontiers in Nutrition》：Microbial metabolites at the nexus of gut-brain communication and neurodevelopmental disorders
微生物群—肠—脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）已成为神经发育的关键调节系统，其中微生物代谢物作为核心信号分子，连接肠道生态系统与中枢神经系统。该综述汇集了当前证据，阐明微生物代谢物失衡与神经发育障碍（neurodevelopmental disorders，NDDs）发病机制之间的联系，包括自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）和注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）。研究人员的综合性概述讨论了主要神经活性代谢物类别——短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、色氨酸衍生物、胆汁酸以及酚类化合物——及其在影响神经炎症、表观遗传编程、突触功能和血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）完整性方面的既有作用。来自人类多组学研究和临床前模型的趋同证据反复报告了NDDs中的代谢失调模式，包括SCFAs生成减少、犬尿氨酸通路代谢物改变，以及对甲酚（para-cresol，p-cresol）等神经毒性化合物的蓄积。然而，不同研究之间仍存在显著异质性，且在人类中的因果性证据仍主要停留在相关性层面。综述进一步考察了生命早期这一关键时间窗：在该阶段，代谢物生成型微生物组受到母体因素、营养和环境暴露的塑造，并对神经发育轨迹产生持久影响。最后，文章讨论了益生菌、膳食底物、粪菌微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）以及基于代谢物的治疗等新型干预策略，并提出了从相关性发现迈向因果性与个体化方法的路径，旨在将微生物代谢物用作儿童神经发育中的生物标志物和治疗靶点。
1 Introduction
论文首先界定了肠道微生物群作为由数万亿微生物构成的复杂动态生态系统，不仅参与消化，还深度嵌入宿主代谢、免疫及脑功能调控。作者以微生物群—肠—脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）为理论框架，说明肠道微生物与中枢神经系统（central nervous system，CNS）之间存在双向通讯网络，这一网络通过免疫调节、内分泌信号以及微生物代谢物生成等多重通道发挥作用，并可经迷走神经相关神经环路间接影响脑功能。文章强调，肠道微生物群的组成与功能自出生起便受饮食、生活方式、遗传背景和环境暴露共同塑造，且终生持续演变。
在神经发育层面，作者指出生命早期是MGBA作用尤为显著的关键阶段。分娩方式、喂养模式及抗生素使用等因素可显著影响早期肠道微生物组构建，并通过宿主—微生物对话影响脑成熟过程。因此，在敏感发育窗口内，肠道微生态平衡的建立或维持受损，可能与异常神经发育轨迹相关。针对神经发育障碍（NDDs），尤其是ASD和ADHD，文中指出研究重心已由单纯菌群组成差异比较，逐步转向探索肠道微生物是否作为病因驱动因素或疾病调节因子，并尝试解析潜在因果机制。
作者进一步提出，微生物代谢物是这一机制探索的核心。短链脂肪酸（SCFAs）、膳食色氨酸衍生物、神经递质样分子及免疫调节分子等，可进入全身循环、与免疫系统互作、刺激肠内分泌和迷走神经通路，并在部分情况下穿越血脑屏障（BBB），从而调控神经炎症、神经递质传递与神经元完整性。综上，引言部分建立了全文主线：肠道菌群失衡导致微生物代谢物产量或平衡异常，进而干扰正常神经发育过程，促进NDDs的病理生理形成。
2 Microbial metabolites as key communicators: an overview of SCFAs, tryptophan derivatives, and other neuroactive compounds
本节系统综述了微生物代谢物作为MGBA“生化语言”的作用。作者指出，这些由肠道细菌利用膳食底物生成或修饰的小分子，可通过循环系统和生物屏障，直接或间接调节外周与CNS生理过程，涵盖免疫调控、上皮屏障完整性、内分泌信号及神经功能等多个层面。
关于SCFAs，文章重点讨论乙酸、丙酸和丁酸。除维持局部肠道健康外，SCFAs还具有全身免疫调节和神经活性作用。文中援引早期生命研究，指出部分SCFAs在婴儿期较低与后续过敏和特应性表型有关，也提示其早期免疫调节潜能。母乳被描述为SCFAs的重要来源，尤其丁酸和己酸可能存在主动富集现象。作者还指出，母体SCFAs状态可直接影响胎儿发育，例如妊娠糖尿病模型中，母体SCFAs减少可削弱胎儿G蛋白偶联受体43（G-protein coupled receptor 43，GPR43）信号。
在各类SCFAs中，丁酸受到特别强调。其不仅具有抗炎活性，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）发挥表观遗传调节作用。文中总结了动物研究证据：丁酸升高可通过抑制HDAC3/ Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）通路降低小胶质细胞介导的神经炎症，并可逆转毒物暴露导致的社交缺陷和神经元基因表达抑制；同时，丁酸还表现出对神经血管发育和神经元损伤的保护作用。
色氨酸代谢是另一条关键通讯路径。作者指出，肠道微生物可重塑宿主色氨酸流向，生成5-羟色胺前体、吲哚类代谢物及犬尿氨酸通路产物。文章总结人群研究发现，ASD儿童粪便中若干色氨酸相关代谢物，包括犬尿喹啉酸（kynurenate），水平降低，并与症状严重程度、感觉敏感性以及岛叶和扣带皮层活动异常相关。吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）在16p11.2微缺失ASD小鼠模型中可改善社交和认知缺陷，并通过激活细胞外信号调节激酶1（extracellular signal-regulated kinase 1，ERK1）恢复海马抑制性突触传递。作者也提示，犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）在不同神经精神疾病中可能表现出不同方向的异常，反映色氨酸代谢平衡的复杂性。
除SCFAs和色氨酸衍生物外，本节还纳入胆汁酸、氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）及酚类化合物。胆汁酸经肠道微生物修饰后形成次级胆汁酸和微生物缀合胆汁酸，可通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）等受体传导信号。p-cresol则被描述为较具神经毒性的代表性酚类代谢物，其在人类ASD亚群中常表现为尿中硫酸对甲酚升高，并可在动物中抑制酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和多巴胺-β-羟化酶（dopamine-β-hydroxylase，DBH），进而损害儿茶酚胺合成、降低腹侧被盖区多巴胺神经元兴奋性并诱导社交缺陷。
3 Disrupted microbial metabolites in specific neurodevelopmental disorders: evidence from ASD, ADHD, and related conditions
本节聚焦特定NDDs中的代谢紊乱证据。作者指出，现有来自观察性研究、多组学分析和实验模型的趋同证据表明，ASD中存在跨多条代谢通路的异常，但研究间仍受年龄、饮食、药物使用及分析平台差异影响而呈现高度异质性。ASD方面，文中总结了SCFAs和神经递质相关代谢物的异常，特别是色氨酸衍生物下降、p-cresol及其硫酸缀合物升高等。部分多中心研究提示，来源于苯丙氨酸和色氨酸代谢的微生物来源代谢物可能构成具有较高诊断敏感性和特异性的ASD代谢亚型特征。
作者进一步指出，ASD的功能紊乱不限于细菌群，还涉及病毒组。宏基因组学结果显示，ASD儿童肠道病毒组构成发生改变，且菌群—病毒组互作失衡可能影响神经活性代谢物合成能力。干预性临床前研究强化了这些代谢异常的病理相关性：Limosilactobacillus reuteri、Lacticaseibacillus rhamnosus GG、Bifidobacterium adolescentis DM8504、L-酪氨酸补充、FMT及2′-岩藻糖基乳糖（2′-fucosyllactose，2′-FL）等均可通过重塑SCFAs谱、改善肠屏障、调节脑内胆汁酸或恢复前额叶皮层兴奋/抑制（excitatory/inhibitory，E/I）平衡而改善ASD样行为。
对于ADHD，文中指出证据量虽少于ASD，但近年来已有较有前景的发现。系统综述与多组学研究提示，ADHD与SCFAs合成不足密切相关，其中Fructilactobacillus sanfranciscensis下调与注意缺陷、多动和冲动症状均有关。研究还提出咪唑乙酸（imidazoleacetic acid）在部分路径中发挥中介作用，且乙酸补充可在接受ADHD患者粪菌移植的小鼠中缓解注意缺陷。另有研究发现，ADHD儿童肠道菌群中维生素B
12生物合成相关基因模块丰度较低，并可能与精神兴奋剂治疗和肠道转运时间交互。新生儿期Bifidobacterium及其代谢物吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid，ILA）升高与10岁时ADHD风险增加相关，提示极早期微生物代谢编程具有长期神经发育意义。
除ASD与ADHD外，作者还纳入抽动秽语综合征（Tourette syndrome，TS）、儿童偏头痛及结节性硬化复合征（tuberous sclerosis complex，TSC）等相关疾病。TS模型中，增加丁酸产生菌并提高结肠和纹状体丁酸水平，可通过抑制TLR4/HDAC3/NF-κB通路与促进M2型小胶质细胞极化减轻神经炎症。儿童偏头痛则伴随色氨酸代谢失衡，表现为KYNA下降、喹啉酸升高及二者比值改变。TSC的试点研究提示其肠道菌群改变与癫痫队列存在一定相似性。
4 Mechanistic pathways: from gut-derived molecules to brain function and behavior
本节着重梳理由肠源性分子到脑功能与行为改变的机制路径，并特别区分动物和体外机制证据与人类观察性证据的强弱差异。作者指出，代谢紊乱并非终点，而是沿肠—脑轴触发级联生物信号的起点。微生物代谢物可通过外周器官、屏障系统以及对神经元和胶质细胞的直接作用，改变神经化学、突触可塑性和神经环路动力学。
在转运与屏障层面，文章指出细菌肽聚糖基序如胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）可由溶质载体Slc15a1/PepT1和Slc15a2/PepT2转运；而p-cresol sulfate等缀合代谢物可在外周和中枢组织累积。BBB完整性本身也受肠道微生物环境调控，某些干预可通过提高紧密连接蛋白表达而修复肠屏障和BBB，提示“肠漏—脑漏”联动可能促进异常代谢物或炎症介质进入CNS。
在SCFAs机制方面，作者强调其具有多效性。丁酸可通过HDAC抑制直接调节脑内基因表达，在毒物暴露模型中逆转神经元基因抑制和社交缺陷；同时，丁酸还可抑制TLR4/HDAC3/NF-κB通路，诱导保护性M2型小胶质细胞状态并减轻神经炎症。其对活性氧（reactive oxygen species，ROS）相关Notch信号的抑制，也支持其在维护屏障完整性中的作用。SCFAs还可借助G蛋白偶联受体如GPR43传导信号，参与器官发生和发育调控。
色氨酸代谢物方面，文章总结KYNA、IPA和吲哚类配体的不同机制。IPA在遗传性ASD模型中通过激活ERK1恢复海马抑制性突触传递；吲哚代谢物还能作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）配体，影响肠道和免疫稳态，且宿主AHR遗传多态性会调节对微生物代谢物的反应。与此同时，特定色氨酸代谢物与岛叶、扣带皮层活动的联系，提示其可能通过脑区功能重塑影响内感受和情绪加工。
胆汁酸与酚类代谢物则分别代表信号传导与酶抑制两类机制。牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）减少可导致神经元内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激并参与认知损害；而某些胆汁酸可通过TGR5-PI3K/Akt–mTOR通路直接作用于促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神经元。p-cresol则可直接抑制TH和DBH，降低多巴胺和去甲肾上腺素生成，构成肠源性代谢物直接改写宿主脑内神经化学的清晰例证。
作者最后指出，神经炎症、E/I失衡和突触功能障碍是这些代谢信号汇聚的共同病理终点。包括益生菌、FMT和丁酸在内的多种干预均可抑制炎症信号、纠正前额叶皮层谷氨酸/γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）比例失衡，并恢复突触传递功能。不过，不同代谢物在BBB或神经环路中如何协同或拮抗、其与性激素信号的精确交互机制仍是明显知识空白。
5 The early-life window: perinatal and childhood influences on the metabolite-producing microbiome
本节强调围产期与儿童早期是代谢物生成型微生物组组装及代谢编程的基础阶段，对神经发育和长期健康具有决定意义。作者认为，母体、分娩方式、出生后营养及环境暴露共同按时间序列塑造早期微生物组及其代谢输出，若在此敏感窗口受到扰动，则可能形成菌群失衡和代谢组异常，为免疫功能障碍和异常神经发育奠定基础。
母体因素被视为后代微生物—代谢景观的首要环境印记。文中指出，母体饮食可通过改变自身肠道菌群和代谢物供给影响胎儿和新生儿；高纤维、富含植物蛋白的地中海式饮食可增强母体肠黏膜免疫和SCFAs生成，而高脂暴露可能通过表观遗传抑制胆汁酸代谢相关关键酶。妊娠糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积和母体免疫激活等状态，也可能通过SCFAs、胆汁酸或MDP相关信号影响胎儿器官形成和神经发育。文中还提到，母体微生物组可经循环代谢物和mTOR信号调节后代神经干细胞与肠干细胞增殖分化。
在出生和喂养阶段，作者指出分娩方式决定先锋定植菌来源，而母乳既提供活菌，也提供人乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）等益生元，从而选择性支持以Bifidobacterium为代表的健康相关菌群建立。母乳喂养还与肠道转运时间和粪便代谢组特征密切相关。母乳中丁酸和己酸显著富集，以及婴儿期SCFAs与后续过敏风险的负相关，均支持早期代谢物在免疫和发育中的重要作用。新生儿早期Bifidobacterium定植模式及其代谢物ILA与远期ADHD风险的关系，则提示出生后极短时期即可能决定长期神经行为结局。
作者还系统讨论了早期扰动因素，包括抗生素、早期疾病、营养不良、药物和环境污染物。抗生素可降低SCFAs含量与多样性，但Bifidobacterium longum subsp. infantis联合2′-FL可部分恢复这一改变。蛋白质营养不良可通过减少抑制性次级胆汁酸而增强致病菌持续定植。早期利培酮暴露可引起肠道失衡、肠屏障损伤以及脑内TUDCA下降和p-cresol升高。产前全氟和多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）暴露则与SCFA产生菌减少、儿童神经行为问题增加相关。
尽管该窗口脆弱，但作者强调其高度可塑，也因此具有干预潜力。母体补充吲哚或吲哚-3-乙酸可通过维持AHR激活带来后代长期保护效应；出生后补充2′-FL可通过肠道菌群和脑内胆汁酸信号改善ASD样行为。整体而言，本节将生命早期界定为神经发育代谢编程的关键窗口，也是未来预防性干预的重要时机。
6 Toward translation: dietary, probiotic, and microbial intervention strategies
本节转向转化应用，系统梳理调控肠道微生物代谢网络的潜在干预策略，包括益生菌、合生元、饮食调整、FMT及直接代谢物治疗。作者指出，这些方法的共同目标是纠正菌群失衡并恢复有利的神经活性代谢谱。
益生菌方面，特定菌株在ASD动物模型中可改善社交行为，机制涉及提高丁酸、降低丙酸、增强肠屏障和减轻系统炎症及下丘脑—垂体—肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴过度激活。Bifidobacterium adolescentis DM8504等菌株则可恢复SCFAs水平并富集SCFA产生菌。合生元通过联合益生菌与益生元底物，进一步增强定向代谢重塑能力；在ASD相关体外体系、无菌化小鼠模型及ADHD随机对照试验中，均观察到SCFAs改善及相应行为或症状获益。
膳食干预被描述为底物驱动型策略。L-酪氨酸补充可通过重塑菌群及其代谢功能减轻ASD样行为，且其益处可通过FMT转移。2′-FL作为HMO代表，不仅可增加Akkermansia和Bifidobacterium，还可提高脑内胆汁酸信号并改善行为表型。作者还提到，孕期和哺乳期富含膳食纤维与植物蛋白的饮食模式可增强母体SCFAs生成，从源头优化后代微生物代谢环境。
FMT被视为更强力的微生态重塑手段。在丙酸诱导ASD小鼠模型中，来自高Lactobacillus供体的FMT可恢复菌群多样性、降低脑内丙酸并纠正前额叶皮层E/I失衡。与此同时，利培酮处理小鼠的菌群移植可将认知损害转移给受体，从反向角度支持菌群及其代谢物的因果作用。
直接代谢物与相关通路干预也是重点方向。丁酸补充在多种模型中可通过HDAC抑制、TLR4/NF-κB抑制和屏障保护发挥作用；IPA补充则可通过ERK1通路恢复遗传性ASD模型中的社交与认知缺陷。作者还以回肠胆汁酸转运体（ileal bile acid transporter，IBAT）抑制剂在儿科胆汁淤积性瘙痒中的成功开发为例，指出“机制阐明—代谢通路靶向—临床获益”的转化范式，对NDD领域具有重要启示意义。不过，作者同时强调，临床应用仍需严肃评估菌株特异性、个体基线差异以及FMT和儿童早期补充的长期安全性。
7 Conclusions and future perspectives: from association to causation and personalized approaches
结论部分总结认为，MGBA研究已经从根本上改变了对NDDs病因学的理解。现有证据已较为稳健地将ASD、ADHD等疾病与肠道微生物群及其代谢输出的特定改变联系起来，尤其是SCFAs减少、色氨酸代谢紊乱以及炎症相关代谢失衡。动物模型则为这些关联提供了机制可解释性，支持微生物代谢物通过神经、免疫和内分泌路径影响神经发育和行为。
但作者明确指出，该领域目前仍主要停留在“相关性科学”阶段。大量研究采用横断面或回顾性设计，难以建立时间顺序和严格因果关系；同时，饮食、行为、遗传和环境等共同因素也使代谢异常究竟是病因、后果还是伴随现象难以区分。未来研究应优先开展大规模纵向出生队列，联合代谢组、宏基因组、蛋白组和宿主基因组学，实现从分类学描述向功能性宿主—微生物互作解析的转变。
在转化层面，作者主张发展精准微生物治疗框架，即通过微生物组和代谢组联合分型识别个体化功能缺陷，例如丁酸产生菌缺乏、致炎型代谢物增多或胆汁酸池失衡，并据此实施下一代益生菌、定向益生元、后生元或工程化菌群干预。文章还提出，应关注标准NDD药物与肠—脑—代谢轴之间的双向互作，包括药物是否干扰微生物治疗，以及微生物代谢组是否影响药物代谢，即药物代谢组学（pharmacometabolomics）问题。总体而言，作者认为该领域下一阶段的核心任务，是从绘制相关网络走向验证因果机制与构建个体化治疗方案，最终利用微生物代谢物促进更健康的脑发育。
