综述：针对癌症代谢与免疫的相互作用：最新进展与展望

《Experimental Hematology & Oncology》：Targeting the cancer metabolism—immunity interface: update and perspectives

　　

摘要

目前，癌细胞与免疫细胞之间的代谢相互作用已被视为导致免疫逃逸和抗癌治疗抵抗的重要因素。癌细胞会深刻改变肿瘤微环境的代谢状况，引发营养竞争、缺氧现象，以及具有免疫抑制作用的致癌代谢产物的积累，这些因素共同削弱抗肿瘤免疫力。效应T细胞、NK细胞和树突状细胞会面临营养匮乏以及乳酸、腺苷、犬尿氨酸等免疫抑制性代谢产物的影响，从而导致T细胞增殖和细胞毒性功能受损，同时还会促使能够适应这种代谢环境的调节性T细胞和髓源性抑制细胞数量增加。与癌症相关的成纤维细胞则通过重塑细胞外基质、分泌免疫抑制性代谢产物以及回收营养物质来支持肿瘤生长，进一步强化这种代谢重编程。异常的肿瘤血管会导致灌注不均、缺氧和酸化，从而加剧代谢压力，限制免疫细胞浸润，并促进免疫耗竭。此外，饮食和微生物组所引发的代谢信号也会动态影响癌症与免疫系统的相互作用及治疗反应。针对糖酵解、腺苷信号传导、色氨酸代谢、脂肪酸氧化和乳酸生成等关键代谢节点进行干预，已成为恢复抗肿瘤免疫力的有效策略。然而，代谢异质性、受环境影响的免疫反应以及安全性问题仍给这一策略的广泛应用带来挑战。在生物标志物开发、患者分层以及合理联合治疗方案方面的最新进展，为将癌症治疗中的代谢-免疫脆弱性转化为临床应用奠定了基础。在临床前研究和早期临床试验中，将代谢干预与免疫检查点阻断或过继细胞疗法相结合，已显示出协同作用，能够在代谢环境恶劣的肿瘤微环境中提升T细胞的存活率和细胞毒性功能。本综述探讨了这些问题，并阐明了癌症代谢与免疫调控之间动态相互作用的机制。文章还分析了抗癌疗法如何影响代谢和免疫通路，同时介绍了新一代的代谢靶向疗法，这类疗法利用新发现的、具有肿瘤特异性的糖酵解、线粒体功能及营养吸收重编程机制。其中特别强调了针对谷氨酰胺酶、脂质生物合成、一碳代谢途径以及氧化还原平衡的首创抑制剂的发展，这类抑制剂与免疫疗法或传统治疗方法结合使用，有望突破代谢障碍、消除耐药性，并实现对癌症的持久免疫控制。