线粒体蛋白酶LonP1可能是减轻多柔比星诱发的心肌细胞死亡的潜在心脏保护靶点

《Journal of Translational Medicine》：The mitochondrial protease, LonP1, is a potential cardioprotective target for attenuating doxorubicin-induced cardiomyocyte death

　　

摘要

背景

多柔比星是一种一线化疗药物，临床应用中与严重的靶外心脏毒性有关。先前的研究认为线粒体是这种心脏毒性的关键介质。多柔比星治疗会导致线粒体内容物泄漏，包括线粒体DNA，这可能会激活与心肌细胞死亡相关的凋亡和炎症信号通路。目前尚不清楚主要的线粒体蛋白酶LonP1是否能够抑制这些通路，从而提高多柔比星治疗后的心肌细胞存活率。

方法

人类心脏细胞（AC-16）和原代人类心肌细胞经过多柔比星处理后，分别通过批量RNA测序、RT-qPCR、qPCR和免疫印迹技术来检测凋亡信号、炎症信号、线粒体DNA释放情况以及LonP1的表达水平。通过慢病毒转导AC-16细胞，构建了LonP1敲低和过表达细胞系，以研究LonP1水平变化对多柔比星诱导的凋亡和线粒体DNA释放的影响。此外，还通过qPCR检测接受多柔比星治疗的患者的血清样本中的线粒体DNA水平，以评估线粒体DNA作为多柔比星心脏毒性潜在生物标志物的临床意义。

结果

多柔比星处理不仅会增强AC-16细胞和原代人类心肌细胞的凋亡和炎症信号，还会提高这两种细胞模型中LonP1的水平。同样，多柔比星会增加这两种细胞系在细胞死亡之前及之后的线粒体DNA释放。降低LonP1水平会加剧多柔比星介导的凋亡信号和线粒体DNA释放，而LonP1过表达则能减轻这些效应。此外，癌症患者在接受多柔比星治疗时，其血浆中的线粒体DNA水平也会升高。

结论

这些研究结果表明，LonP1在多柔比星治疗后的心脏中具有保护作用，因此LonP1有望成为预防多柔比星心脏毒性的新治疗靶点。接受多柔比星治疗的患者中线粒体DNA的释放模式也表明，线粒体DNA可能作为一种潜在的生物标志物和预防目标，有必要开展更大规模的前瞻性队列研究，进一步分析这些发现并统计建模线粒体DNA的释放规律。

图形摘要