低PSMA激素敏感性前列腺癌：一种独特的临床与分子特征状态

《Molecular Medicine》：Low-PSMA hormone-sensitive prostate cancer: a distinct clinical and molecular state

　　

摘要

背景

一部分激素敏感性前列腺癌患者在接受PET成像检查时，其前列腺特异性膜抗原的摄取水平较低，这可能会影响基于PSMA的检测方法以及针对PSMA的治疗策略的效果。然而，这类低PSMA表达的激素敏感性前列腺癌的临床特征和分子机制至今仍未完全明确。

方法

我们首先分析了一个回顾性的双示踪剂PET研究组，以确定初始诊断时PSMA摄取较低的肿瘤的发病率及其临床特征。随后，我们收集了通过根治性前列腺切除术获得的样本进行蛋白质组学分析，根据⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET检测结果与PSMA免疫组织化学检测结果的一致性，将这些肿瘤分为低PSMA组（N?=?16）和高PSMA组（N?=?19），并以周围的良性组织作为对照。我们采用无标记定量蛋白质组学技术和整合生物信息学分析方法，来识别与低PSMA相关的蛋白质特征，并筛选出潜在的细胞表面膜靶标，之后再通过RT-qPCR和免疫组织化学方法对这些靶标进行验证。

结果

在那个回顾性的双示踪剂PET研究组中，有7.23%（122/1,688）的患者属于低PSMA激素敏感性前列腺癌患者，这说明在初始诊断时就已经能够观察到PSMA摄取降低的现象。尽管这些肿瘤的PSMA表达水平较低，但它们并非都属于低风险类型，其中有42.62%的病例的格里森评分≥8。在蛋白质组学分析中，低PSMA肿瘤的PSMA摄取量和蛋白质表达量均出现下降，这一现象进一步证明了影像学结果与病理学结果的一致性。蛋白质组学分析还揭示了一种独特的分子状态，其特征为与组织重塑、修复、上皮组织结构以及微环境相关的基因表达增强，而与雄激素反应、E2F通路以及MYC相关增殖信号传导相关的基因表达则有所减弱。在细胞表面膜靶标筛选过程中，ALCAM和TACSTD2被认定为潜在候选靶标，其中ALCAM在低PSMA肿瘤中的mRNA和蛋白质水平上均呈现持续上调的趋势。

结论

低PSMA表达的激素敏感性前列腺癌代表了一种独特的临床和分子状态，而非单纯的低风险亚群。其蛋白质组学特征表明，这类肿瘤的上皮分化过程存在异常，同时伴有组织重塑现象，而且典型的前列腺癌信号传导通路也出现减弱。ALCAM有可能作为一种补充性的膜生物标志物，有助于更准确地识别低PSMA激素敏感性前列腺癌，同时也有助于未来开发新的影像学检测方法或治疗策略。