《AAPS Open》：Machine learning guided optimization of an oral microemulsion system: a Bayesian optimization approach
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口服微乳是一种常用于提高难溶性药物肠道通透性和口服生物利用度的药物递送系统。该系统还具有患者依从性高、制造方法简化等实用优势，有望成为可上市的药物产品。尽管具备这些优势，微乳处方开发过程仍极为耗时且资源密集，通常涉及大量组分筛选和过多的初步试验，以实现稳定的处
口服微乳是一种常用于提高难溶性药物肠道通透性和口服生物利用度的药物递送系统。该系统还具有患者依从性高、制造方法简化等实用优势，有望成为可上市的药物产品。尽管具备这些优势，微乳处方开发过程仍极为耗时且资源密集，通常涉及大量组分筛选和过多的初步试验，以实现稳定的处方。因此，微乳的治疗性能往往未达最优，亟需改进方法来简化微乳处方设计。在这项工作中，研究人员采用分批贝叶斯优化策略，通过五次迭代（每次包含五个实验）设计出一系列符合规格且具有高度优化理化性质的独特微乳子集。为实现这一目标，研究人员开发了一种两阶段建模方法，该方法允许在复杂的实验设计空间中导航，包括多种油相、表面活性剂、助表面活性剂和工艺参数，初始训练数据集包含22个实验。通过本研究，研究人员识别出五种高性能空白微乳，其中四种在长达30天的储存期内表现出物理稳定性。此外，当载入两种不同的模型药物候选物时，三种微乳实现了高载药量、可接受的稳定性及改善的体外渗透性，突显了其在后续开发阶段转化的潜力。
研究背景与意义
口服微乳（MEs）是由油相、表面活性剂/助表面活性剂和水相组成的 thermodynamic 稳定给药系统，能显著提高难溶性药物的溶解度和肠道通透性，并具备储存稳定、制备简便等优势。然而，传统微乳处方开发依赖经验试错，面临设计空间狭窄、实验效率低、资源消耗大的瓶颈。为突破这一限制，研究人员将机器学习算法引入制剂开发，旨在建立高效的数据驱动优化平台。《AAPS Open》发表的这项研究提出了一种创新的分批贝叶斯优化（BO）框架，成功在小样本条件下快速锁定高性能微乳处方，为复杂液体制剂的智能化开发提供了范式。
关键技术方法
本研究采用两阶段代理模型架构：第一阶段利用随机森林分类器评估候选处方的物理稳定性（即是否发生相分离）；第二阶段采用高斯过程回归和多层感知机集成模型，预测稳定处方的平均粒径、多分散指数（PDI）和ζ电位。研究人员构建了包含相容性矩阵和亲水亲油平衡（HLB）值的化学描述符体系，并通过嵌套五折交叉验证确保模型可靠性。优化过程采用“幻觉说谎者”分批采样法，结合粗细网格搜索策略，在五次迭代中完成了25个处方的定向探索。
研究结果
相分离预测模型比较与选择
在第一阶段的可行性约束建模中，多层感知机与随机森林均展现出较强的类别区分能力。诊断分析表明，随机森林生成的低熵概率分配与观测到的二元分离行为更为吻合，能有效降低优化过程中错误剔除可行处方的风险，因此被选定为第一阶段的代理模型。
理化性质预测模型比较与选择
针对第二阶段的平均粒径、PDI和ζ电位预测，研究人员对比了高斯过程回归与多层感知机集成的表现。综合考量点估计准确性及预测不确定性的校准质量，最终选定高斯过程回归预测平均粒径与PDI，多层感知机集成预测ζ电位，为贝叶斯优化提供了可靠的代理模型组合。
迭代数据采集下的代理模型稳定性
随着优化批次数据的逐步纳入，研究人员在固定的留一法测试集上评估了第二阶段模型的稳健性。结果显示，从初始数据集到第五批次，训练数据量增加了一倍以上，但三个理化指标的预测性能（RMSE与决定系数）基本保持稳定，证明了该代理模型框架在增量学习环境下的鲁棒性。
分批贝叶斯优化微乳处方优化活动
经过五次迭代优化，研究人员从包含初始数据集在内的所有处方中筛选出目标函数得分最低的五个高性能处方。优化活动共发现了九个表现优于既往实验设计（DoE）最优处方的候选处方，并成功识别出三个完全符合预设理化标准的微乳（B4、D3、E2）。这表明贝叶斯优化能有效拓宽探索边界，在复杂的处方空间中高效定位最优解。
代理模型的可解释性分析
通过排列特征重要性分析发现，平均粒径主要受油相与表面活性剂种类的协同驱动；PDI则广泛依赖于HLB值、相容性及工艺变量；ζ电位主要由辅料种类及相容性决定。值得注意的是，相分离的驱动力并非单一变量，而是源于油相、表面活性剂与助表面活性剂之间的高阶交互作用，这解释了微乳处方设计的复杂性。
所选微乳的短期稳定性评价
在1 mL规模下筛选出的五个最优处方被放大至5 mL进行30天稳定性考察。其中四个处方在室温下保持透明且无相分离。尽管放大过程中因单位体积能量密度变化导致部分理化数值较1 mL规模有所偏移，但在30天监测期内，各指标波动极小，证实了优化处方的物理稳定性。
微乳的载药与体外评价
将非诺贝特（Fenofibrate）和A190两种模型药物载入优化后的微乳中，发现载药后体系的稳定性高度依赖于特定的药物化合物。部分处方在特定药物载入后仍保持优异的物理稳定性，且所有载药微乳在30天内均能维持90%至110%的高药物含量。体外平行人工膜渗透性检测（PAMPA）显示，相较于游离药物或药物混悬液，六种载药微乳均显著提升了两种模型药物的有效渗透率，验证了其在增强肠道吸收方面的潜力。
总结与结论
本研究成功开发了两阶段分批贝叶斯优化模型，用于指导口服微乳的处方设计。通过仅25次实验，研究人员即识别出多个高性能空白微乳，且其在载入模型药物后展现出优异的长期物理稳定性、高载药量及显著的体外渗透性增强效果。该研究证明了机器学习引导策略在提升微乳开发效率方面的巨大价值，为制药领域摆脱低效的经验试错模式、迈向数据驱动的制剂开发奠定了坚实基础。
