香港18–64岁轻度/中度实验室确诊SARS-CoV-2感染患者中获批Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir治疗方案的有效性：一项基于人群的队列研究

《Clinical Drug Investigation》：Effectiveness of the Approved Nirmatrelvir/Ritonavir and Molnupiravir Regimens for Treatment of Mild/Moderate Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection in Patients Aged 18–64 Years in Hong Kong: A Population-Based Cohort Study

　　

研究目的：为更好地指导香港轻度/中度SARS-CoV-2感染抗病毒药物的临床与公共卫生决策，研究人员旨在评估获批的Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir治疗方案的有效性。研究方法：研究人员开展了队列研究，纳入2022年4月至2023年1月期间香港18–64岁实验室确诊SARS-CoV-2感染患者。采用条件逻辑回归模型，结合5层倾向评分匹配分析，调整年龄、性别、SARS-CoV-2疫苗接种状态及慢性疾病等潜在混杂因素。研究结局为疾病进展（临床症状/状况出现或恶化）、住院患者重症监护室（ICU）入住率，以及推荐5天疗程（于症状出现或实验室确诊后5日内启动）完成后28天（感染相关）和90天（全因）死亡率，并排除存在药物禁忌证者。结果以调整比值比（adjusted odds ratios, aORs）及其95%置信区间（confidence intervals, CIs）表示。研究结果：研究共纳入206,418例个体，其中53%在感染确诊时有症状。约33.3%接受Nirmatrelvir/Ritonavir治疗，仅约6.1%接受Molnupiravir治疗。与未治疗相比，Nirmatrelvir/Ritonavir或Molnupiravir治疗均与18–44岁患者疾病进展风险显著降低相关[aOR分别为0.20（95%CI：0.09–0.42）和0.10（95%CI：0.04–0.26）]，亦与45–64岁患者疾病进展风险显著降低相关[aOR分别为0.14（95%CI：0.10–0.20）和0.19（95%CI：0.14–0.25）]。18–44岁患者中，上述药物与其他结局大多无显著相关性；而45–64岁患者中，上述药物与其他结局显著相关。18–44岁患者中，Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir头对头比较对所有结局均无显著差异；45–64岁患者中，两种药物对ICU入住率无显著差异，但Nirmatrelvir/Ritonavir相较于Molnupiravir与疾病进展、SARS-CoV-2感染相关死亡及全因死亡风险显著降低相关[aOR分别为0.39（95%CI：0.22–0.70）、0.20（95%CI：0.10–0.38）和0.33（95%CI：0.21–0.53）]。上述发现在很大程度上不受症状状态影响。研究结论：Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir治疗方案对香港18–64岁实验室确诊SARS-CoV-2感染患者的临床相关结局似乎有效，尤其45–64岁患者中Nirmatrelvir/Ritonavir似乎优于Molnupiravir。

该研究发表于《Clinical Drug Investigation》，旨在评估香港轻度/中度SARS-CoV-2感染患者中获批抗病毒药物的真实世界有效性。研究背景方面，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种口服抗病毒药物：Nirmatrel人之初Ritonavir组合疗法与Molnupiravir。Nirmatrelvir是一种蛋白酶抑制剂（protease inhibitor），作用于病毒复制必需的MPRO（主蛋白酶）；Ritonavir则可抑制细胞色素P450 3A4（CYP 3A4），通过药代动力学增强作用提高Nirmatrelvir血药浓度至治疗范围。Molnupiravir则为核苷类似物（nucleoside analogue），通过诱导SARS-CoV-2病毒基因组错误突变抑制复制。两种药物均推荐每日两次口服、连续5天完成疗程。然而，香港地区这些药物的真实世界有效性研究甚少，现有研究存在时间跨度短、结局指标为复合终点且未明确界定临床严重程度等问题，尤其缺乏两种药物直接比较的证据。基于此，研究人员利用香港医院管理局及卫生署卫生防护中心的数据，开展此项基于人群的队列研究，以期为临床与公共卫生决策提供更多依据。

研究采用的主要技术方法包括：基于香港医院管理局和卫生署卫生防护中心的行政数据链接，构建2022年4月至2023年1月的SARS-CoV-2感染患者队列；采用条件逻辑回归模型（conditional logistic regression model）结合5层倾向评分匹配分析（5-strata propensity score-matched analysis）控制选择偏倚，以调整年龄、性别、SARS-CoV-2疫苗接种状态、检测方式、症状状态、入组时间及个体慢性疾病等混杂因素；同时构建两种敏感性分析模型（按周匹配的条件逻辑回归模型及无条件逻辑回归模型）验证主模型稳健性；通过Kaplan-Meier曲线及log-rank检验探索症状状态与治疗启动时间的关系；按年龄组（18–44岁和45–64岁）及症状状态分层分析。

研究结果部分，"描述性分析"显示：共纳入206,418例实验室确诊SARS-CoV-2感染者，53%确诊时有症状。随时间推移，感染数自2022年5月至9月呈上升趋势，10月略降后再次上升。总体33.3%接受Nirmatrelvir/Ritonavir治疗，6.1%接受Molnupiravir治疗。45–64岁患者两种药物使用率均高于18–44岁者。治疗患者中男性比例显著高于未治疗者。Nirmatrelvir/Ritonavir治疗者中，有症状患者治疗启动略早于无症状患者，而Molnupiravir治疗者则无此差异。

"Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir有效性"结果显示：与未治疗相比，Nirmatrelvir/Ritonavir与18–44岁及45–64岁患者疾病进展风险显著降低均相关[aOR=0.20（95%CI：0.09–0.42）及0.14（95%CI：0.10–0.20）]；18–44岁患者中未观察到与SARS-CoV-2感染相关死亡、全因死亡及ICU入住的显著相关性，而45–64岁患者上述结局均显著降低[aOR分别为0.20（95%CI：0.13–0.30）、0.33（95%CI：0.24–0.45）和0.41（95%CI：0.30–0.58）]。无症状患者中观察到类似结果，但有症状患者除45–64岁疾病进展[aOR=0.35（95%CI：0.20–0.3）]外均无显著关联。Molnupiravir与Nirmatrelvir/Ritonavir呈现相似模式：两组患者疾病进展风险均显著降低；18–44岁患者中仅观察到ICU入住显著降低[aOR=0.36（95%CI：0.16–0.81）]；45–64岁患者中SARS-CoV-2感染相关死亡及ICU入住显著降低，但全因死亡无显著关联。各统计模型结果一致。

"Nirmatrelvir/Ritonavir与Molnupiravir直接比较"结果显示：18–44岁患者中两种药物头对头比较对所有结局均无显著差异。45–64岁患者中，Nirmatrelvir/Ritonavir相较Molnupiravir与疾病进展、SARS-CoV-2感染相关死亡及全因死亡风险显著降低相关[aOR分别为0.39（95%CI：0.22–0.70）、0.20（95%CI：0.10–0.38）和0.33（95%CI：0.21–0.53）]，但与ICU入住无显著关联。按症状状态分层后结果基本一致，仅45–64岁有症状患者疾病进展无显著差异。

讨论部分，研究人员指出，药物疗效受年龄、性别、慢性疾病、遗传、代谢速率、用药依从性、药物相互作用、饮食生活方式及流行变异株等多重因素影响，本研究未能全部控制这些因素，结果需谨慎解读。研究发现支持FDA批准这些药物用于SARS-CoV-2感染治疗的前提，即症状出现后5日内尽早启动治疗对优化疗效至关重要。Nirmatrelvir/Ritonavir获批基于EPIC-HR试验（高风险患者）和EPIC-SR试验（标准风险患者），与本研究"离散"临床结局不同，这些试验采用"住院或死亡"复合终点；Molnupiravir获批基于MOVe-OUT试验，同样采用复合终点。系统综述与Meta分析显示，Nirmatrelvir/Ritonavir住院风险相对危险度（relative risk）降低更为显著，与本研究发现一致。与Wong等人和Wan等人在香港开展的早期研究相比，本研究样本量更大、排除了禁忌证患者及低剂量使用者、未对缺失数据进行插补，且分析了完整数据集。两种药物作用机制差异可能解释疗效不同：Nirmatrelvir对病毒蛋白酶有强效活性，Ritonavir确保其持续生物利用度；而Molnupiravir无配对药物维持血药浓度。此外，45–64岁Molnupiravir治疗者特定慢性疾病比例更高，可能存在残余混杂。

研究局限性包括：回顾性设计可能存在暴露与结局变量分类错误；社会经济特征、吸烟饮酒等生活方式信息不可用；无法 account for 流行变异株/亚型变异；存在适应证混杂可能性（虽通过倾向评分方法缓解）；症状出现时间为自报可能存在回忆偏倚；实验室确诊至治疗启动时间为症状出现时间的代理指标等。

研究结论：获批的Nirmatrelvir/Ritonavir和Molnupiravir方案对香港18–64岁实验室确诊SARS-CoV-2感染患者的临床相关结局似乎有效，尤其45–64岁患者中Nirmatrelvir/Ritonavir似乎优于Molnupiravir。这些发现有助于指导香港SARS-CoV-2感染抗病毒治疗的临床与公共卫生决策，但还需更多研究以深入了解感染严重程度对治疗结局的潜在影响，以及药物针对特定SARS-CoV-2变异株和亚型的有效性。