帕金森病丘脑底核脑深部电刺激的刺激参数设置——一项回顾性单中心观察性研究

《Neurological Research and Practice》：Stimulation settings in subthalamic nucleus deep brain stimulation for parkinson’s disease – a retrospective single-center observational study

　　

脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS)丘脑底核（subthalamic nucleus, STN)已成为帕金森病（Parkinson’s disease, PD)的成熟治疗手段。除基础的全向性单极刺激外，高级刺激参数（advanced stimulation, AS)，如定向或垂直电流导向、脉冲宽度和频率变化、双极和交织刺激等日益普及。研究人员旨在总结STN-DBS治疗PD中AS的现有证据，并系统报告其在临床常规中的应用及潜在优势。研究方法：在这项回顾性单中心观察性研究中，研究人员分析了145例双侧STN-DBS患者术后3、6和12个月的刺激参数设置。次要结局包括术前左旋多巴反应、导线位置，以及保持基础刺激参数（basic stimulation, BS)的患者与3个月随访时最初使用AS的患者以及从BS转为AS的患者相比，术后左旋多巴等效日剂量（levodopa-equivalent daily dose, LEDD)的降低情况。研究结果：AS在术后3、6和12个月的应用率分别为40.7%、55.9%和73.8%。3个月后，保持BS或最初使用AS的患者的LEDD降低幅度高于3个月后转为AS的患者，而12个月时各组间无差异。应用AS时，导线与运动区STN重心的距离中位数略大。研究结论：AS在专业DBS中心的临床常规中应用频繁，可能在刺激疗效（以术后LEDD降低衡量）方面补偿偏差的导线放置位置。未来需要前瞻性研究，重点关注慢性DBS中特定AS的适应证，以优化个体患者结局。

该研究发表于《Neurological Research and Practice》，是一项关于帕金森病丘脑底核脑深部电刺激高级刺激参数应用的大型回顾性单中心观察性研究。

研究背景方面，脑深部电刺激（DBS)丘脑底核（STN)已成为帕金森病（Parkinson’s disease, PD)的成熟治疗手段。精确的导线放置对患者获益至关重要，而优化的术后刺激参数设置可能增加治疗效果，同时避免刺激诱导的副作用，从而改善个体治疗效果。近年来，定向电流导向、垂直电流导向、刺激脉冲宽度和频率变化、双极刺激以及交织或独立频率刺激等高级刺激参数（advanced stimulation, AS)技术不断发展，使DBS编程的复杂性大幅增加。目前尚缺乏全面框架指导临床医生何时应用何种AS，且AS的优势究竟主要在于避免副作用还是具有独特的症状相关性获益仍不明确。基于此，研究人员开展了这项回顾性观察性研究，量化AS在专业运动障碍和DBS中心的临床常规应用情况，分析AS的应用是否与术前左旋多巴反应和导线位置相关，以及其对DBS结局的影响。

研究人员纳入了145例双侧STN-DBS的PD患者，分析其术后3、6和12个月（3-MFU、6-MFU、12-MFU）的刺激参数设置。基础刺激参数（basic stimulation, BS)定义为60 μs、130 Hz的全向单触点水平刺激；AS包括定向电流导向、垂直电流导向、脉冲宽度≠60 μs、频率≠130 Hz、双极刺激和交织刺激（含独立频率刺激）。研究设置了三个亚组：全程使用BS的"BS亚组"、初始即使用AS的"AS亚组"、以及3个月后由BS转为AS的"BS转AS亚组"。主要结局为各时间点AS应用比例的变化，次要结局包括术前左旋多巴反应、导线位置（通过Lead-DBS工具箱进行导线重建，计算导线至运动区STN重心的距离）以及术后LEDD降低情况。统计学方法采用混合效应逻辑回归模型分析AS应用趋势的时间变化，重复测量方差分析（ANOVA）或Friedman检验分析LEDD变化，Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验进行组间比较。

研究结果显示，AS在术后3、6、12个月的应用率分别为40.7%、55.9%和73.8%，77.9%的患者在术后第一年内至少应用过一次AS。最常见的AS为定向电流导向（12个月时42.1%），其次为垂直电流导向（31.7%）。脉冲宽度和频率变化的应用率分别为23.4%和26.8%，双极和交织刺激应用极少（分别为3例和2例）。导线位置分析表明，应用AS的导线与STN运动区重心的距离中位数显著大于仅使用BS的导线（1.9 mm vs. 1.5 mm，p=0.002）。LEDD方面，3个月时"BS转AS亚组"的初始LEDD降低显著低于"BS亚组"（p=0.013）和"AS亚组"（p=0.003），6个月时仍有类似差异，但12个月时三组间无显著差异（p=0.283）。各亚组间术前左旋多巴反应无显著差异（p=0.08），但AS亚组和BS转AS亚组有略低的趋势。电荷量每秒（charge per second, CPS，即脉冲宽度×幅度×频率）方面，3个月时BS亚组的中位CPS低于AS亚组（p=0.001），但与其他组无显著差异。

讨论部分，研究人员指出该研究的主要发现是AS在专业DBS中心的临床常规中应用频繁，且随着时间推移应用率逐渐增加。定向和垂直电流导向是最常用的AS，不同AS的组合应用也很常见。纵向观察发现，两个中间触点水平同时激活的比例在长期随访中高达88.9%，这与新型"自适应刺激"设备中特定触点组合用于刺激或感知的应用相关。双极和交织/独立频率刺激仅与其他AS联合应用，提示这些设置可能仅在其它AS不足时才被考虑。

尽管亚组间的基线特征和运动亚型分布无显著差异，但3个月后转为AS的患者初始LEDD降低较低，不过转用AS后，12个月时各组的LEDD降低趋于一致，且CPS无显著差异。这一发现提示AS可能具有优化治疗效果的作用。特别值得注意的是，应用AS的导线与STN运动区重心的距离略大，这谨慎地表明AS可能有潜力优化导线位置不够理想患者的STN-DBS效果，但研究人员强调这种差异很小，并不反映电极的一般性错位。

研究人员同时指出了研究的局限性：单中心设计可能无法代表其他中心的实践；回顾性性质缺乏系统性的刺激参数调整原因记录，无法建立因果关系；缺少每个随访点药物关期状态下的运动功能评估，无法探究刺激参数变化对特定运动症状的影响。未来需要前瞻性研究来建立AS应用的明确范式和适应证，特别是在自适应DBS时代。

研究结论部分翻译如下：高级刺激参数在临床常规中应用频繁，可能对症状控制有利，可能补偿导线位置的变化。未来需要前瞻性研究来建立应用高级刺激参数的明确范式和适应证，也需考虑自适应DBS在慢性DBS中的应用，以优化个体获益，帮助临床医生预判哪些患者可能在转换刺激参数后获益。需要更新的算法来帮助临床医生决定何时考虑何种策略。