《Oral and Maxillofacial Surgery》：Prevalence of oral lesions in Langerhans cell histiocytosis: a systematic review and meta-analysis
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背景：组织细胞增生症是一类罕见且具有异质性的疾病，其临床特征多样，由推测起源于树突状细胞或巨噬细胞的细胞在组织内异常积聚所致。口腔表现可作为该疾病的早期临床征象，有时甚至是唯一的初始证据。本研究旨在通过系统评价联合荟萃分析，探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症（La
背景：组织细胞增生症是一类罕见且具有异质性的疾病，其临床特征多样，由推测起源于树突状细胞或巨噬细胞的细胞在组织内异常积聚所致。口腔表现可作为该疾病的早期临床征象，有时甚至是唯一的初始证据。本研究旨在通过系统评价联合荟萃分析，探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）患者的口腔表现患病率，并描述其临床与组织病理学特征。方法：研究人员遵循Cochrane手册指南，在三大数据库（PubMed、Scopus、ScienceDirect）及Google Scholar灰色文献中开展系统性检索，依据纳入与排除标准筛选相关文献。主要结局指标为口腔表现患病率，计算方式为各研究中受累患者占队列总人数的比例。研究采用固定效应模型进行荟萃分析，同时开展敏感性分析（剔除高异质性研究），并基于样本量加权分析诊断平均年龄与口腔病损患病率的关联性。结果：共纳入16项研究，涵盖2174例患者。口腔表现的汇总患病率为14.86%（95% CI：11.80–18.58%），敏感性分析后降至10.57%。最常受累部位为下颌骨与牙龈，病损类型以溶骨性、溃疡性 or 牙周性病损为主。年龄与患病率的加权相关性分析显示相关性极弱且无统计学意义（Pearson r＝0.007，p＝0.991；Spearman ρ＝?0.258，p＝0.734），剔除离群值后结果仍一致。结论：口腔表现是LCH的重要临床组成部分，可作为早期诊断线索，但不同研究间患病率差异显著。诊断平均年龄与口腔病损发生无显著相关性。由于现有证据以回顾性研究为主、整体方法学质量中等，上述结果的解释存在局限性，仍需更多标准化前瞻性研究进一步明确LCH口腔病损的临床意义。
引言
组织细胞增生症是一类罕见异质性疾病，临床表现从局限于皮肤的良性病变到累及多器官的进展型、暴发性甚至致死性病程不等。目前已描述约100种亚型，部分呈肿瘤性起源，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、Erdheim-Chester病及播散型/皮肤外幼年黄色肉芽肿；其余则被认为属于反应性非肿瘤性病变。1987年组织细胞学会首次将其分为朗格汉斯细胞相关组、非朗格汉斯细胞相关组及恶性组织细胞增生症三类；2016年Emile等提出修订分类，依据临床、组织学与影像学特征分为L组、C组、R组、M组、H组五类，目前被广泛接受但仍持续更新。伴黏膜皮肤受累的组织细胞增生症主要包括L组的LCH、C组的幼年黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma, JXG）、坏死性黄色肉芽肿（necrobiotic xanthogranuloma, NXG）、多中心网状组织细胞增生症（multicentric reticulohistiocytosis, MCRH），以及R组的Rosai-Dorfman病（RDD）。
LCH主要累及10岁以下儿童，约30%病例发生于成人，半数患者出现皮肤表现，但成人皮肤局限型仅占2%，单系统疾病中最常见骨受累，其次为皮肤、淋巴结与肺。典型皮损类似湿疹样、脂溢性皮炎样，也可呈银屑病样、痤疮样或结节溃疡型。JXG通常呈良性，但可能与幼年型粒单核细胞白血病相关，眼是最常见的皮肤外受累部位，头颈与躯干好发孤立性黄红色结节，分为1–2 mm小结节型与10–20 mm大结节型。NXG为罕见肉芽肿性疾病，80%病例伴单克隆丙种球蛋白病，特征为破坏性皮肤及皮下病损，常累及眼部，表现为无症状黄红色丘疹结节，可融合成硬化斑块伴毛细血管扩张，破溃后形成瘢痕。MCRH好发于50–60岁女性，表现为广泛皮肤受累、破坏性关节炎与发热，皮损为红棕色丘疹结节，甲周“珊瑚珠”样丘疹具有特征性，约50%患者伴口腔或鼻腔黏膜结节。RDD又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，主要累及儿童与青年，男性与非洲裔人群系统性发病风险更高，皮肤型则以老年亚裔女性多见，皮损多为丘疹、结节或融合性斑块，常伴卫星灶，分布于躯干、头颈部。
既往文献中LCH口腔病损患病率报道差异极大，从超过80%至接近0%不等，且病损性质、临床表现与解剖分布尚未明确界定，易被误诊为肿瘤、增殖性或炎症性病变及其他常见病。本研究仅聚焦L组LCH，旨在获得可靠的口腔病损患病率估计值，为全科牙医与儿童牙医提供循证依据，明确儿童期诊断时口腔受累的可能性，并阐明病损的常见口腔内解剖分布。
材料与方法
本研究遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南开展，研究方案前瞻性注册于PROSPERO平台（注册号CRD420251068995）。纳入所有调查组织细胞增生症口腔表现的临床与流行病学研究，重点关注累及口腔黏膜与颌骨的病变，研究问题设定为“确诊组织细胞增生症患者中口腔表现的患病率是多少”。纳入标准为经确诊的组织细胞增生症临床研究或流行病学研究，且提供口腔与颌骨病损数据；排除系统评价、病例报告、病例系列、非英语文献、样本量小于20的研究及高偏倚风险研究，不限制发表年份。
检索数据库包括PubMed、Scopus、Cochrane图书馆，同时通过Google Scholar、ScienceDirect与DANS档案检索灰色文献，末次检索日期为2025年5月11日。检索词限定为“langerhans cell histiocytosis”或“LCH”。文献筛选由两名研究者独立完成，初筛排除语言不符文献，去重后通过标题与全文筛选确定合格研究，分歧由第三位研究者裁决。数据提取内容包括第一作者、发表年份、研究设计、国家、患者数、组织细胞增生症类型、口腔受累患者数、病损类型与部位、诊断平均年龄与性别，分歧经讨论或由第三位研究者裁定。
偏倚风险采用AXIS（Appraisal Tool for Cross-Sectional Studies）工具评估，高偏倚研究被排除。荟萃分析使用OpenMeta[Analyst] 10软件计算患病率，采用Higgins I2指数与Cochran Q检验评估异质性，I2＞50%视为中度异质性，高异质性时通过剔除置信区间重叠差或权重异常的研究开展敏感性分析。发表偏倚通过自制Python程序评估，采用漏斗图可视化与Egger回归检验。证据质量采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法评价。
结果
初检共获得15033条记录，去重后34篇进入全文筛选，最终11篇符合纳入标准，灰色文献补充5篇，合计16项研究纳入分析。排除原因包括未报告口腔表现、仅纳入口腔受累患者而未覆盖全队列、样本量不足20例、误判为综述、属于指南或调查类研究、病例系列、仅回顾性分析口腔组织标本。
纳入研究发表于1969年至2023年，以欧洲、北美、亚洲、南美为主，多为回顾性观察设计，仅2项为前瞻性研究。患者总数2082例，其中Hartman 1980年研究占1120例；女性340例，男性574例，1168例性别未报告；加权平均诊断年龄约7.6岁，播散型LCH诊断年龄更低（1.5–6岁），局限型或慢性型可至青少年或成年。加权相关性分析显示，诊断平均年龄与口腔病损患病率无统计学关联（Pearson r＝0.007，p＝0.991；Spearman ρ＝?0.258，p＝0.734）。
口腔病损最常见于下颌骨，其次为上颌骨，典型表现为溶骨性改变、牙龈溃疡、牙周附着丧失、牙齿松动、疼痛及早失牙，影像学可见牙槽骨“穿凿样”透射影，伴“漂浮牙”征。AXIS偏倚风险评估显示整体方法学质量为中等，常见缺陷为缺乏正式统计分析、随访不完整、无伦理审批说明，年代较早的研究偏倚风险更高。
荟萃分析采用随机效应模型，总体患病率为14.86%（305/2052），敏感性分析剔除5项高异质性研究后，I2从91%降至31%，患病率调整为10.57%（191/1806）。发表偏倚评估显示漏斗图无明显不对称，Egger检验无统计学意义（截距1.5542，p＝0.3323），但受研究数量较少与异质性影响，结果需谨慎解读。GRADE证据质量评级为低，主要受限于观察性设计与中度异质性。
讨论
本研究汇总分析显示，约14.65%的LCH患者在诊断时存在口腔表现，提示口腔检查应纳入LCH诊断流程，尤其需与儿科协作开展。口腔病损可为首发表现，甚至为唯一受累部位，也可作为疾病复发的标志。患病率跨研究差异极大，可能反映诊断方案与转诊模式的区别，但加权分析未发现年龄与患病率存在稳定关联。下颌骨升支与体部后份是最常受累区域，单发或多发病损可导致类似牙周炎的临床表现，包括牙龈退缩、牙周袋形成、肿胀疼痛，进而引发“漂浮牙”、恒牙早萌或牙胚丧失，对乳牙列与恒牙列均可造成永久后遗症。上颌黏膜受累预后更差，可侵犯眼眶、上颌窦甚至颅底，带来神经功能风险。单系统LCH口腔病损仅限骨组织，多系统型则可同时累及骨与黏膜。
诊断方面，组织病理结合免疫组化是金标准，CD1a与S-100为经典标志物，电镜观察Birbeck颗粒虽具特异性，但CD207（Langerin）检测与之一致性良好且更适用于常规诊断。CD68仅弱表达于未成熟朗格汉斯细胞，随成熟逐渐下降，不具备特异性。Ki-67增殖指数常高于20%，提示高生物学活性与潜在侵袭性，部分病例可见坏死、凋亡、嗜酸性粒细胞浸润及多核巨细胞，EB病毒检测均为阴性。鉴别诊断需排除骨髓炎、恶性骨肿瘤、淋巴瘤与尤文肉瘤，上述疾病均不表达CD1a与S-100，可通过免疫表型区分。
本研究的局限性主要来自纳入研究的回顾性设计、方法学异质性与证据质量中等，敏感性分析提示年代较早的研究患病率偏高，可能与诊断标准、分类体系及报告规范演变有关。未来需开展多中心前瞻性研究，统一诊断与报告标准，结合三维影像与分子分析技术，进一步明确LCH口腔受累的临床与病理机制，优化早期识别与个体化管理策略。
结论
本系统评价与荟萃分析证实，口腔表现是LCH的重要临床组成部分，汇总患病率约为14.65%，可成为疾病的早期首发征象，最常累及下颌骨，表现为溶骨性与黏膜病损。准确的临床与影像学检查结合组织病理及免疫组化分析是实现早期正确诊断的关键。鉴于现有研究的方法学异质性与证据质量局限，仍需更多设计严谨、多中心、前瞻性的标准化研究，以提供LCH口腔病损患病率与临床意义的可靠估计，优化患者的诊疗路径。
