常见与罕见变异分析提示JARID2基因参与脑内tau蛋白沉积

《npj Dementia》：Common and rare variant analyses implicate JARID2 in cerebral tau deposition

　　

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的遗传学研究主要集中于β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ），探讨tau病理的遗传基础研究较少。研究人员对来自A4队列（n＝311例临床前AD）和ADNI队列（n＝375例跨诊断组）的tau-PET标准化摄取值比（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR）进行了常见变异全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS），并辅以5个队列共1561例个体的位点特异性罕见变异分析。利用英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKBPPP；n＝54,129）的循环血浆蛋白数据对遗传学发现进行验证。检测tau和Aβ-SUVR的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）与AD的关联性。GWAS鉴定出两个位点：JARID2基因内的rs78636169（P＝5.76×10?10）及ISX基因附近的rs7292124（P＝2.20×10?8）。JARID2的罕见变异分析显示chr6:15257832:A:G（P＝7.08×10?05，调和分析）及chr6:15492808:C:T（P＝1.65×10?09，罕见变异荟萃分析）与tau沉积相关。多效性分析提示tau与Aβ相关遗传信号重叠有限。基因水平分析突出JARID2——PRC2（Polycomb Repressive Complex 2，多梳蛋白抑制复合物2）多蛋白复合物的组分之一。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析鉴定出可与PRC2结合的LRRFIP1蛋白可能与tau病理存在潜在因果联系。Aβ-PRS而非tau-PRS与AD临床状态相关，且在APOE-ε4携带者中存在年龄依赖性效应。通过结合GWAS与大规模罕见变异队列，研究人员确定JARID2为与tau病理相关的候选基因，并观察到Aβ与tau在AD进展中部分独立作用的模式。

论文解读：常见与罕见变异分析提示JARID2参与阿尔茨海默病脑内Tau蛋白沉积

研究背景与目的

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）以细胞外β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）斑块沉积和细胞内微管相关蛋白tau（Microtubulin-Associated Protein Tau, MAPT）过度磷酸化形成神经原纤维缠结为核心病理特征。既往AD遗传学研究多聚焦于Aβ-PET（正电子发射断层扫描）相关位点，而驱动tau介导病理的遗传风险因子及通路尚不清楚。鉴于tau积累与认知衰退及神经元变性密切相关，且tau-PET较Aβ-PET开展较晚、技术挑战更大，已有tau-PET GWAS样本量偏小。本研究旨在通过对两个独立队列tau-PET SUVR（Standardized Uptake Value Ratio，标准化摄取值比）进行常见变异GWAS荟萃分析、JARID2位点特异性罕见变异分析、孟德尔随机化及多基因风险评分分析，明确影响脑内tau沉积的遗传位点，探讨Aβ与tau病理的遗传架构异同及其与AD临床诊断的关系。该论文发表于《npj Dementia》。

主要关键技术方法

研究人员整合Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease（A4）研究队列中330例临床前个体及Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）队列中403例认知正常（Cognitively Normal, CN）、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）和AD痴呆被试的¹⁸F-flortaucipir tau-PET及基因型数据。常见变异GWAS以Z分数标准化tau-SUVR为表型，校正年龄、性别、前3主成分（Principal Components, PCs），ADNI额外校正临床诊断，采用PLINK 1.9进行回归并用METAL做逆方差加权荟萃分析。以TOPMed为参考面板进行基因型填补。对GWAS提示的JARID2基因区，利用Alzheimer's Disease Sequencing Project（ADSP）五个子队列（A4、ADNI、HABS-HD、NACC、WRAP）共1561例全基因组测序数据进行罕见变异（Minor Allele Frequency, MAF＜1%，Minor Allele Count, MAC≥5）单变异及基因水平SKAT荟萃分析，跨队列tau-SUVR用ComBat调和。基因水平分析用MAGMA。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）采用UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKBPPP, n＝54,129）顺式蛋白定量性状位点（cis-protein Quantitative Trait Loci, cis-pQTL）作为工具变量检验循环血浆蛋白与tau沉积的潜在因果关系，并做贝叶斯共定位（colocalization）。多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）基于Kunkle等大型AD GWAS及近期tau-PET GWAS建立，在ROSMAP队列检验与临床/病理AD的关联。影像处理用FreeSurfer划分感兴趣区（Regions of Interest, ROIs），小脑灰质为参考区计算SUVR；皮层萎缩用SurfStat做GLM，并用mediation包做tau-SUVR中介效应检验。

研究结果

Tau-PET GWAS identifies the JARID2 locus（Tau-PET GWAS鉴定JARID2位点）

对非西班牙裔白人（Non-Hispanic White, NHW）A4（n＝311）与ADNI（n＝375）tau-SUVR荟萃分析鉴定到基因组显著关联：6号染色体JARID2（Jumonji and AT-Rich Interaction Domain Containing 2）基因附近rs78636169（P＝5.76×10^?10），及22号染色体ISX（Intestine Specific Homeobox）基因附近rs7292124（P＝2.20×10^?8）。两信号调整APOE-ε4剂量后仍为基因组显著。rs78636169与JARID2启动子区rs79670124强连锁不平衡（r²＞0.9），GTEx显示风险等位基因与JARID2低表达相关，提示JARID2可能参与神经退行过程。

Association of rare variants in the JARID2 gene with tau deposition（JARID2基因罕见变异与tau沉积的关联）

JARID2基因区内intronic变异chr6:15257832:A:G在调和tau-SUVR分析中P＝7.08×10^?05；罕见变异跨队列荟萃分析显示另一intronic变异chr6:15492808:C:T达基因组显著（P＝1.65×10^?09），另有数个intronic变异及一个错义变异chr6:15520178:G:C（P＝0.02）与tau沉积关联，共同支持JARID2为影响tau病理的稳健新位点。

Relationship of tau-associated SNPs with amyloid deposition and clinical Alzheimer's disease（tau关联SNP与Aβ沉积及临床AD的关系）

在tau沉积名义显著（P＜0.005）的SNP中，少量与Aβ-SUVR或已知AD风险位点（如ABCA7、INPP5D、IL34、SNORA73）名义相关，JARID2内个别变异（rs17391774、rs7745729）同时与tau及Aβ或AD风险名义相关，但整体tau与Aβ/AD遗传信号重叠有限。

Gene level association with tau deposition（基因水平与tau沉积的关联）

MAGMA基因水平荟萃分析显示APOE（P＝2.55×10^?6）与CTNNA3（P＝2.86×10^?6）显著，JARID2呈临界显著（P＝1.22×10^?4），且在独立tau-PET GWAS中名义显著。APOE、TOMM40、COL5A2等61个基因与tau及Aβ均名义相关。

Mendelian randomization of circulating plasma proteins levels with tau deposition（循环血浆蛋白水平的孟德尔随机化与tau沉积）

因JARID2蛋白未直接测定，研究人员用PRC2复合物相关蛋白做cis-MR，发现遗传预测的LRRFIP1（Leucine Rich Repeat [in Flightless I] Interacting Protein 1）水平升高与较低tau-PET相关（β＝?2.64, P＝0.016），HADH、IST1、PRTG也有潜在因果信号，其中HADH具共定位提示（PPH4＝61.6%），提示PRC2复合物可能在抵御tau病理中起作用。

Pathways associated with tau and amyloid deposition（tau与Aβ沉积相关通路）

tau关联基因富集于固醇/胆固醇转运正向调控、黏附连接（fascia adherens）、突触后特化（postsynaptic specialization）及不对称突触通路（q＜0.05）；tau与Aβ共有基因内吞作用与信号转导通路名义显著。

Association of tau and amyloid PRS with clinical AD and neuropathological measures（tau与Aβ PRS与临床AD及神经病理指标的关联）

Aβ-PRS与Aβ-SUVR强相关（P＝1.94×10^?11）且与ROSMAP临床AD显著关联（P＝0.018），tau-PRS整体与临床AD无显著关联，但在APOE-ε4携带者中与临床AD显著（P＝0.015），提示AD遗传位点更多关联Aβ而非tau，二者具部分独立遗传架构。

Effects of rs78636169 on brain cortical atrophy（rs78636169对脑皮层萎缩的影响）

rs78636169风险等位基因（AA＋AG）携带者在ADNI中显示内嗅皮层、海马旁回、后扣带回等Braak期区域皮层萎缩，A4临床前个体中海马旁回等早期区域亦见萎缩。ADNI中tau-SUVR显著中介rs78636169对Braak各期皮层厚度的影响（间接效应P＜0.005），直接效应不显著，符合风险等位基因→增加tau负荷→皮层变薄之tau介导模式；A4因处临床前阶段未检出显著中介。

讨论与结论

研究人员通过tau-PET SUVR的常见变异GWAS（A4＋ADNI, NHW n＝686）鉴定到JARID2（rs78636169, P＝5.76×10^?10）与ISX附近（rs7292124, P＝2.20×10^?8）为脑tau沉积的全基因组显著关联位点；JARID2位点的多位点罕见变异（含chr6:15492808:C:T, P＝1.65×10^?09）进一步验证其关联。JARID2是PRC2（Polycomb Repressive Complex 2）多蛋白复合物组分之一，参与组蛋白H3K27三甲基化介导的基因沉默；PRC2随龄下调可致AD相关基因异常表达，神经元PRC2缺失致小鼠退行性变。孟德尔随机化提示PRC2互作蛋白LRRFIP1与较低tau沉积潜在因果相关，支持JARID2–PRC2轴在tau病理保护中的作用。基因水平分析还提示APOE与CTNNA3关联tau沉积。多效性分析显示JARID2变异与Aβ负荷或AD风险仅有有限重叠，Aβ-PRS而非tau-PRS预测临床AD，支持Aβ与tau具部分独立遗传机制但在APOE-ε4携带者中tau-PRS与AD有关。rs78636169风险等位基因相关皮层萎缩沿Braak分期分布且由tau负荷中介。综上，本研究联合常见与罕见变异分析首次将JARID2确定为AD脑tau沉积的新候选基因，为tau病理的表观遗传调控机制及潜在治疗靶点提供了遗传学依据。