《Journal of Neural Transmission》：Visual rating scales of atrophy differentiate sporadic behavioral variant frontotemporal dementia from primary psychiatric disorder: DIPPA study
编辑推荐：
散发性额颞叶痴呆行为变异型（bvFTD）常因症状重叠且缺乏疾病特异性生物标志物而被误诊为晚发性原发性精神障碍（PPD）。本多中心试点研究旨在利用视觉评定量表（VRS）识别可区分两组患者的脑萎缩模式，并将VRS表现与标准临床评估进行比较。研究人员回顾性分析了来自
散发性额颞叶痴呆行为变异型（bvFTD）常因症状重叠且缺乏疾病特异性生物标志物而被误诊为晚发性原发性精神障碍（PPD）。本多中心试点研究旨在利用视觉评定量表（VRS）识别可区分两组患者的脑萎缩模式，并将VRS表现与标准临床评估进行比较。研究人员回顾性分析了来自五个中心的bvFTD和PPD患者的磁共振成像（MRI）资料。一位评定者对临床诊断实施盲法，应用八种VRS进行评估。研究分析了组间差异，识别出最具预测性的量表并将其组合为复合评分，随后比较了预测效能。共纳入297例bvFTD和92例PPD患者进行分析。所有VRS均显示bvFTD患者的萎缩程度高于PPD患者。眶额皮质量表、前颞叶量表和额叶-脑岛量表为最强鉴别指标，其复合评分优于任何单一量表。VRS可为鉴别bvFTD与PPD提供有价值的诊断支持。
## 研究背景与问题提出
晚发性行为与人格改变是成人期复杂的临床现象，病因涵盖原发性精神障碍（PPD）和神经退行性疾病如额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）等多种可能。FTD是一组异质性临床综合征谱系，包括行为变异型（bvFTD）、原发性进行性失语（Primary Progressive Aphasia, PPA）的语言变异型、右侧颞叶变异型，并常与运动神经元病相关。然而，由于临床症状重叠且缺乏经过验证的生物标志物，bvFTD与PPD的准确鉴别诊断仍具挑战性。区分这两种疾病至关重要，因其需要不同的药物治疗和康复方案，且早期干预显著影响两种疾病的预后。
虽然10%-30%的FTD患者可检出致病基因突变，但可靠的非遗传性FTD生物标志物的缺失限制了该方法在散发性病例中的应用。神经丝轻链（neurofilament light chain）虽被识别为潜在鉴别标志物，但其评估尚未普及，且可能受合并症及缺乏统一参考标准的限制。结构磁共振成像（structural MRI）仍是成人期行为改变患者诊断检查的关键组成部分，应优先于更先进的成像技术。尽管额叶和前颞叶萎缩的存在可提高bvFTD诊断特异性，使临床医师依据当前标准将诊断确定性从"可能的"提升至"很可能的"，但神经放射学评估单独往往不足以做出明确诊断，尤其在疾病早期，萎缩可能尚未达到可与年龄相关性容积变化区分的程度。事实上，主要精神障碍的非特异性脑容积损失较为常见，如精神分裂症中的脑室扩大和重性抑郁中的海马萎缩，但这些发现主要基于群体水平统计，变化幅度尚不足以可靠检测个体差异。因此，识别区分bvFTD与PPD的生物标志物仍是具有临床相关性的挑战。
多中心DIPPA-FTD研究旨在开发能够区分散发性bvFTD与晚发性PPD早期阶段的诊断和预后工具。在该研究方案收集的数据中，结构MRI为区分bvFTD与精神疾病提供了神经影像学效用信息，为探索利用已有影像的临床可用方法提供了机会。通过视觉评定量表（Visual Rating Scales, VRS）进行脑萎缩的系统评估是一种实用的方法，具有快速、经济、适用于标准临床环境的优势。VRS已在FTD痴呆谱系中显示出效用和广泛可用性，例如鉴别遗传变异突变、区分PPA综合征等，但其在bvFTD与PPD鉴别诊断中的潜力尚待探索。本试点研究旨在评估VRS在晚发性PPD与散发性bvFTD鉴别诊断中的效用。
## 研究方法概述
本研究为回顾性多中心研究，样本来源于DIPPA-FTD回顾性研究中的五个国际中心：阿姆斯特丹阿尔茨海默中心、悉尼大学脑与心智中心、麦吉尔大学道格拉斯精神卫生大学研究所、米兰大学IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico基金会、慕尼黑工业大学。纳入标准为具有神经系统检查、临床病史、神经心理学评估和T1加权三维MRI可用的患者；排除标准包括简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分低于18分、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）高于2分、酒精滥用史及阿尔茨海默病生物标志物阳性者。PPD患者按DSM-5标准分类，且C9orf72重复扩展筛查阴性；bvFTD患者符合可能或确定性bvFTD诊断标准，Goldman评分≥3分或Wood分类为"低"或"明显散发性"，且无C9orf72重复扩展。最终纳入297例bvFTD患者和92例PPD患者。
一位对临床诊断实施盲法的评定者（GF，具有VRS应用经验的神经科医师）应用八种VRS独立评估脑萎缩程度，包括：眶额（Orbitofrontal, OF）、前扣带回（Anterior Cingulate, AC）、前颞叶（Anterior Temporal, AT）、额叶-脑岛（Fronto-Insula, FI）、内侧颞叶（Medial Temporal Atrophy, MTA）、后部（Posterior, PA）量表，以及两种内部开发的脑室扩大评估量表——平均脑室（Mean Ventricular, MV）量表和轴位脑室（Axial Ventricular, AV）量表。左右侧分别评分后计算平均分。评定者还需基于标准放射学检查提供诊断印象（PPD或FTD）。此外，37例随机选择的图像（占总数9.5%）进行重复评分以评估评定者内信度。统计学分析包括组间比较、加权Cohen's Kappa评估信度、回归模型分析组间差异、受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve, ROC）分析诊断性能，并通过 logistic回归前向逐步选择构建最优预测模型，采用DeLong检验比较曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）。
## 研究结果
**人口学特征**：两组在性别、受教育年限和病程方面具有可比性。PPD组发病年龄、MRI时年龄和首次就诊年龄显著较低，MMSE评分显著较高。
**诊断印象**：评定者内信度的加权Kappa为0.89。标准放射学检查准确预测正确诊断的比例为76.9%，敏感度75.4%，特异度81.5%。
**视觉评定量表评定者内信度**：所有量表均显示出良好（OFm、ATm、FIm、MTAm、PAm、AVm）至优秀（MVm、ACm）的评定者内信度。
**组间比较**：所有VRS平均半球评分在PPD组均显著低于bvFTD组，反映bvFTD组脑萎缩程度更高。病程仅对MTAm和ATm有较小但显著的影响，提示领域特异性进展而非全局效应。组间差异不受性别显著影响，且经多重比较校正后仍保持统计学显著性。左右半球结果高度一致，无明显偏侧化效应。
非影像变量单独鉴别诊断的能力有限：年龄与发病与分组分类无显著关联，MMSE虽与诊断有显著但适度的关联，但整体贡献有限。在调整病程和MMSE后，诊断分组仍是ACm、PAm、MVm和AVm的唯一显著预测因子；MMSE对OFm和FIm有小效应，病程对ATm和MTAm有小效应，但诊断分组始终为最强预测因子。
**VRS诊断性能**：ROC分析显示所有量表均具有良好鉴别能力，AUC值范围为0.683（PAm）至0.812（FIm）。FIm敏感度最高（84.5%），所有量表Youden指数计算的最佳截断点均为1。
**复合评分**：logistic回归模型确定OFm、ATm和FIm为诊断的显著预测因子，模型拟合良好。由这三种量表得分之和构成的复合评分显示出改善的诊断性能（AUC=0.861）。密度图显示在较低评分处两组存在相当重叠，随着萎缩严重程度增加分离逐渐明显。
**最佳鉴别模型**：DeLong检验显示复合评分显著优于OFm（p<0.001）、ATm（p<0.001）和FIm（p=0.001），而各单一量表之间无显著差异。
## 讨论与结论
本试点研究评估了脑MRI视觉评定量表在散发性bvFTD与晚发性PPD鉴别诊断中的区分强度。研究发现VRS的鉴别准确率（81.8%）高于标准诊断印象（76.9%）。在纳入评估的量表中，FI量表表现最优，将标准放射学检查的敏感度从75.4%提升至84.5%。FI、AT和OF三种量表的复合评分预测能力最高（86.1%），但仅略高于单一量表。后部量表效用较低。重要的是，VRS评分在调整病程和MMSE后与诊断分组仍保持强关联，提示这些测量捕捉了无法被整体认知障碍完全解释的结构脑改变。
本研究与既往研究一致：定量评估额颞叶脑萎缩在鉴别病理证实的bvFTD与PPD方面具有显著区分能力。本研究旨在解决临床实用工具需求，以弥合脑萎缩定量研究测量与日常临床实施之间的差距。与Cagnin等人的研究一致，该研究发现前额和尾状核FDG-PET低代谢有助于区分bvFTD与PPD，且其评估的GCA和MTA评分在两组间存在显著差异但后部区域无差异。值得注意的是，该研究的bvFTD组包含部分遗传病例，可能呈现与散发型不同的萎缩模式；且未纳入专门针对额叶、脑岛或颞极的量表。Vijverberg等人的研究同样发现MTA在FTD患者中显示更高萎缩程度，基于MRI分析的前额颞叶萎缩敏感度和特异度分别为70%和93%。本研究VRS结果与此一致，显示MRI评估的前额颞叶变化对识别bvFTD具有中等敏感度和特异度。
结合多种VRS可平衡单一量表的局限性，增强整体区分能力。Illán-Gala等人提出的复合萎缩评分作为量化额颞叶变性的床旁工具，本研究采用数据驱动方法识别区分散发性bvFTD与PPD的最具鉴别力的VRS。仅OF、AT和FI三种量表显示出最高鉴别准确率，提示仅纳入这三个区域的简化复合评分可能提供省时且准确的工具。值得注意的是，单一FI量表即可达到相似准确率，在需要快速简便时具有实用价值；但在要求更精确、需最小化假阳性的临床研究中，复合评分可能代表更可靠的解决方案。
研究中包含的两种新开发脑室扩大量表虽显示出良好评定者内信度，但其可重复性和普适性尚需验证，未来需要多评定者参与的更大规模独立队列研究进行正式验证。此外，尽管前部VRS存在显著组间差异和可接受的诊断准确率，在较低VRS评分处bvFTD与PPD仍存在相当重叠，而在萎缩严重程度增加时分离更为明显。这提示VRS在中重度结构异常病例中可能更具信息价值，而在无或轻度萎缩个体中仍难以分类。因此，VRS可为模式识别和诊断决策提供有价值支持，但应在整合临床和神经心理学信息的多模态评估框架内解读。
同一DIPPA回顾性队列的较小样本近期采用FDG-PET研究获得了88%的鉴别准确率，高于本研究结果，支持将FDG-PET作为MRI无明确额颞叶萎缩发现的不明确病例的第二神经影像学步骤的临床实践。
**研究局限性**：单一专家评定者可能影响结果的可推广性，需多评定者研究确认；多种PPD归类可能被视为局限但反映真实诊断不确定性；缺乏健康对照组、样本量不平衡、预测值受疾病患病率影响；回顾性多中心设计可能导致信息收集不完整和非系统性，MRI采集参数异质性可能引入未量化变异；一定程度的循环论证需被承认，因可能bvFTD标准要求的额颞叶萎缩/低代谢与评估的VRS非完全独立，但诊断是通过多学科评估确立而非基于VRS本身。
**研究结论**：脑萎缩视觉评定量表可能鉴别散发性bvFTD与PPD患者，但其准确率显示特定脑区域特异性，支持鉴别诊断中多模态方法的必要性。三种视觉评定量表（额叶-脑岛、眶额皮质和前颞叶）的复合评分可提高诊断准确率，优于单独使用单一量表。此外，虽然标准放射学检查可准确区分两组，但额叶-脑岛评定量表似乎更为有效。
