《Journal of Neural Transmission》：Changes in leukocytes and CRP in different treatments of major depression
编辑推荐：
神经炎症机制长期以来被认为参与抑郁症尤其是难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）的病理生理过程。外周免疫标志物如单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）、中性粒细
神经炎症机制长期以来被认为参与抑郁症尤其是难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）的病理生理过程。外周免疫标志物如单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）及中性粒细胞与血小板比值（neutrophil-to-platelet比值, NPR）可反映慢性或急性免疫激活，并可能作为治疗反应的潜在生物标志物。研究人员分析了196例重度抑郁患者的 differential blood cell counts（ differentials 白细胞分类计数）及炎症比值（MLR、NLR、NPR），以及白细胞介素?6（interleukin?6, IL?6）和C反应蛋白（C?reactive protein, CRP）水平。患者被分为未用药抑郁对照组（unmedicated depressive controls, UDC）、仅药物干预的TRD组（TRD?M）及联用电休克治疗的TRD组（TRD?ECT），于基线及4周后评估。TRD患者较非TRD患者显示显著升高的单核细胞计数及MLR。在TRD内部，电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）应答者较无应答者表现为更低的单核细胞计数及MLR。ECT组NLR水平显著升高。NPR变化量与Beck抑郁量表第Ⅱ版（Beck Depression Inventory?II, BDI?II）评分的症状改善呈正相关。研究结果表明TRD与慢性炎症状态相关，而ECT可能诱导向急性免疫激活偏移，这可能有助于治疗起效。MLR、NLR及NPR可作为潜在生物标志物，需在更大样本及详细免疫表型的前瞻性研究中进一步验证。
《Journal of Neural Transmission》刊载论文解读：重性抑郁症不同治疗方案下白细胞与C反应蛋白（CRP）的变化——基于外周免疫标志物MLR、NLR、NPR的分析》
一、研究背景与立项依据
重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）全球患病率约5%，是精神科致残首因。约30%患者发展为难治性抑郁（treatment?resistant depression, TRD），即两种足量足疗程抗抑郁药仍无明显改善，其自杀风险、共患心血管与代谢疾病风险及医疗负担均显著升高。虽已知神经炎症参与MDD病理，外周炎性标志物如CRP、IL?6、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）在抑郁中升高，但TRD与非TRD间外周血细胞分类及复合比值（MLR、NPR）的差异及其与电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）疗效的关系尚不清楚。单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）被视为慢性低度炎症指标，中性粒细胞/血小板比值（NPR）为新兴全身炎症标志，二者在TRD及ECT应答中的动态变化鲜有报道。为此，研究人员依托德国汉诺威医学院（Medizinische Hochschule Hannover, MHH）北方德电休克治疗结局登记库（Norddeutsches Elektrokonvulsionstherapie Outcome Register, NEKTOR），探讨白细胞分类计数、MLR、NLR、NPR及CRP、IL?6在重度抑郁不同治疗分组（未用药对照、TRD药物单用、TRD联合ECT）基线与4周后的变化及其与治疗反应关联，以寻找简便、低成本外周预测标志物。
二、主要技术方法与研究设计
研究人员纳入汉诺威医学院精神科住院的196例符合ICD?10重型抑郁发作/复发性抑郁且经SCID确诊的患者，排除伴精神分裂症、活动性物质滥用、免疫调节剂/糖皮质激素使用、急性感染及缺缺失分类计数的个体。分组为：未用药抑郁对照组（unmedicated depressive controls, UDC, n=36，入院前停用抗抑郁药≥5个半衰期）、TRD单纯药物组（TRD?M, n=82）、TRD联合ECT组（TRD?ECT, n=78，每周3次ECT共约10±4次）。所有对象于入院基线及第4周采集静脉血行Sysmex XN?9000分类计数、Roche cobas 8000测CRP（免疫比浊法）及IL?6（电化学发光法），同期用BDI?II与Montgomery??sberg抑郁评定量表（Montgomery??sberg Depression Rating Scale, MADRS）评定症状；以MADRS减分率≥50%定义为应答（Response），总分<10为缓解（Remission）。统计分析采用线性混合模型（含年龄、性别、BMI、吸烟状态及锂剂使用为协变量，患者ID为随机截距），三组交互（时间点×应答×分组/ECT），Spearman相关经FDR校正，p<0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
患者特征（Patient characteristics）
三组年龄（UDC最年轻，TRD?ECT最年长）与性别分布（TRD?ECT女性比例更高）存在差异，BMI与吸烟状态无差异。基线MADRS总分三组无显著差异；4周后TRD?ECT减分最显著（ΔMADRS≈?16.7），TRD?M与UDC仅轻微下降（≈?3.4与?3.8），TRD?ECT应答率最高。
白细胞分类百分比（White blood cell count percentage）
基线时TRD与UDC的中性粒细胞(%)、淋巴细胞(%)、嗜酸(%)、嗜碱(%)无差异。接受ECT者较非ECT者中性粒细胞(%)更高（主效应p=0.015），该差异在第4周达显著性。单核细胞(%)在TRD高于UDC（p=0.004，边际均值8.29% vs 5.91%），在ECT组低于非ECT组（p<0.001，6.28% vs 7.91%）。TRD?ECT内部，ECT应答者单核细胞(%)低于无应答者（p=0.025）；应答者中ECT组单核细胞(%)显著低于非ECT组（p<0.001）。
外周血细胞比值（Peripheral blood cell ratios）
NLR在TRD与UDC间无差异，但ECT组高于非ECT组（p=0.011，2.60 vs 1.79）。MLR在TRD高于UDC（p=0.023，0.29 vs 0.20）；时间×应答交互显著（p=0.032）：无应答者MLR从基线到4周升高（p=0.014），应答者无显著变化；4周时应答者MLR低于无应答者（p=0.038）。NPR组间及随时间无主效应差异，但ΔNPR与ΔBDI?II呈正相关（r=0.294，FDR校正p=0.048）。
IL?6与CRP（IL?6 & CRP）
基线IL?6与CRP在三组间及ECT/非ECT间无差异，二者呈正相关（r=0.366，p<0.001）。CRP与中性粒细胞总数、NPR、单核细胞总数弱相关。4周时CRP组间无差异，基线IL?6与CRP不能区分应答与无应答。
四、讨论与结论总结
研究人员发现TRD患者外周血单核细胞比例及MLR高于未用药非TRD抑郁患者，提示TRD与慢性单核?巨噬细胞介导的炎症状态相关。ECT治疗后，TRD?ECT组单核细胞%及MLR较TRD?M降低（尤其ECT应答者更低），同时NLR升高——后者被认为反映ECT诱发的短暂急性先天免疫激活（中性粒细胞增多、淋巴细胞相对减少），而非有害炎症，可能与神经营养因子（如BDNF）上调及神经可塑性增强有关。NPR变化与BDI?II症状改善正相关，提示其或可反映治疗相关的免疫适应，但需独立验证。CRP与IL?6未显示与严重程度或治疗应答的明确关联，与部分既往研究不一致可能源于样本性别构成及统计效能。外周血细胞比值（MLR、NLR、NPR）作为廉价、易获取的标志物，有潜力辅助预测ECT疗效及监测TRD免疫表型，但其临床效用须在前瞻大样本与精细免疫分型中确认。
结论（Conclusion）原文意译：
本研究表明难治性抑郁与慢性炎症标志物升高（尤单核细胞计数及MLR）相关联，电休克治疗可能伴随向急性免疫激活的偏移（表现为NLR升高）。较低单核细胞水平与MLR、较高NLR与治疗反应更好相关。这些参数可作为TRD临床改善的外周生物标志物候选。若在更大队列中证实，ECT期间MLR下降与NLR上升可协助预测治疗应答并支持个体化治疗。探索性分析提示NPR变化或与症状变化相关，但需在独立大样本中重复验证。
