AQP4-IgG+ NMOSD与MOGAD患者中独立于发作的残疾改善和恶化相关因素：一项多中心队列研究

《Neurology》：Factors Associated With Disability Improvement and Worsening Independent of Attacks in Patients With AQP4-IgG+ NMOSD and MOGAD: A Multicenter Cohort Study

　　

背景与目的：水通道蛋白-4免疫球蛋白G血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-IgG⁺ NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的残疾轨迹主要由发作相关损伤驱动。独立于发作的确认残疾恶化（CDW）已有报道，但在AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中发生频率较低。确认残疾改善（CDI）尚未在大队列中进行评估。研究人员确定了独立于发作的CDI和CDW的发生频率，并识别了AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中与这些结局相关的临床因素。方法：这项回顾性多中心队列研究分析了德国视神经脊髓炎研究组（NEMOS）登记处的数据。纳入具有纵向扩展残疾状态量表（EDSS）评估的AQP4-IgG⁺ NMOSD或MOGAD成年患者。EDSS发作期定义为无发作情况下具有≥3次EDSS评估的时期，且在发作后≥90天获得。CDW和CDI分别定义为持续EDSS升高或降低（基线EDSS为0时≥1.5；EDSS 1.0–5.5时≥1.0；EDSS ≥6.0时≥0.5），并在至少6个月后得到确认。主要结局为年化CDI和CDW率。使用多变量Anderson-Gill回归模型评估危险因素。结果：共纳入307例患者的338个EDSS发作期（AQP4-IgG⁺ NMOSD/MOGAD：n=202/105，EDSS变化时中位年龄：56/41岁，女性88%/49%，两组均p<0.001）。校正后的年化CDI和CDW率在AQP4-IgG⁺ NMOSD（CDI：0.083，95%CI 0.029–0.233；CDW：0.025，95%CI 0.007–0.092）与MOGAD（CDI：0.057，95%CI 0.012–0.277；CDW：0.036，95%CI 0.002–0.513）之间无差异。在AQP4-IgG⁺ NMOSD中，既往发作次数较少与较高CDI率相关（风险比[HR] 0.89，95%CI 0.82–0.97）。较年轻年龄与AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中CDI率增加均相关（两组HR均为0.96，95%CI 0.94–0.99）。讨论：独立于发作的CDI和CDW虽稀有，但确实发生于AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中。AQP4-IgG⁺ NMOSD中较少既往发作与较高CDI率的关联凸显了早期预防发作的重要性。局限性包括回顾性设计及CDI和CDW事件数量有限。

研究背景与问题

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是中枢神经系统（CNS）的免疫介导性疾病，主要累及视神经和脊髓，导致患者残疾累积。传统观点认为，这两种疾病的残疾进展主要由急性发作后的不完全恢复驱动，尤其是AQP4-IgG⁺ NMOSD患者，多次发作常导致不可逆的神经功能缺损。相比之下，MOGAD患者发作间期较长，长期残疾相对较轻。尽管NMOSD的进展性病程被认为罕见，但近年研究发现，部分患者存在独立于发作的残疾恶化，即与发作无关的进行性神经功能衰退。然而，关于独立于发作的确认残疾改善（CDI）则几乎未被研究。此前缺乏大规模队列研究系统评估这两种疾病中独立于发作的残疾动态变化，特别是CDI的发生频率及其相关因素。因此，明确CDI和确认残疾恶化（CDW）的流行病学特征及影响因素，对于优化疾病监测和治疗策略具有重要意义。

为此，研究人员利用德国视神经脊髓炎研究组（NEMOS）登记处数据，开展了一项回顾性多中心队列研究，旨在评估AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD患者独立于发作的CDI和CDW发生率，并识别相关临床因素。研究假设两种疾病的年化CDI和CDW率存在差异，且特定临床和人口学变量与这些结局相关。该论文发表于《Neurology》。

本研究主要采用了以下关键技术方法：样本来源于德国NEMOS登记处的24个中心，纳入307例具有至少3次纵向EDSS评估的患者，提取发作间期或末次发作后≥90天的EDSS评分构建EDSS发作期，应用Poisson回归模型估计年化CDI和CDW率，采用Anderson-Gill模型（Cox比例风险模型的扩展，可处理复发事件）分析CDI和CDW的相关因素，所有模型均采用患者标识进行聚类校正。

研究结果

研究人群与CDI/CDW总体特征

研究共纳入307例患者的338个EDSS发作期，其中AQP4-IgG⁺ NMOSD患者202例、229个发作期，MOGAD患者105例、109个发作期。总体队列中女性占75%，AQP4-IgG⁺ NMOSD组女性比例（88%）显著高于MOGAD组（49%）。AQP4-IgG⁺ NMOSD患者EDSS变化或末次EDSS评估时的中位年龄（56岁）显著高于MOGAD（41岁）。共88个发作期（26%）出现CDI，51个发作期（15%）出现CDW；11例患者（4%）同时经历CDI和CDW。两组患者的CDI比例相似（AQP4-IgG⁺ NMOSD：27%；MOGAD：25%），CDW比例在AQP4-IgG⁺ NMOSD（18%）略高于MOGAD（9%）。校正后的年化CDI和CDW率在两个疾病组之间无显著差异。

EDSS发作期临床特征分析

通过比较不同结局亚组的临床特征发现：在AQP4-IgG⁺ NMOSD中，CDI发作期从疾病表现到EDSS变化的时间间隔显著短于CDW和无EDSS变化组；CDI发作期的中位持续时间（2.6年）短于CDW（3.5年）和无变化组（4.0年）；CDI和CDW发作期的EDSS评估次数中位数（6次和8次）均多于无变化组（4次）。在MOGAD中，CDI发作期同样表现为从疾病表现到EDSS变化的时间更短，且EDSS评估次数多于无变化组。两组患者中，CDI发作期的EDSS评分差值中位数为-1.0，CDW为+1.0。各亚组之间的年化攻击率（AAR）、脊髓炎AAR和视神经炎AAR均无显著差异。

功能系统评分变化分析

对功能系统（FS）评分和步行指数的分析显示：在AQP4-IgG⁺ NMOSD中，CDI发作期更常出现 bowel and bladder功能改善和步行指数改善， compared with无变化组；CDW发作期则更常出现锥体束功能恶化、视觉功能恶化和步行指数恶化。在MOGAD中，CDI发作期视觉功能改善更为频繁，而CDW发作期bowel and bladder恶化比例更高。

CDI和CDW相关因素的Anderson-Gill模型分析

多变量分析表明：在AQP4-IgG⁺ NMOSD中，既往发作次数较少与较高CDI率显著相关（HR 0.89，95%CI 0.82–0.97），即每增加一次既往发作，CDI风险降低11%；CDI发作期中无发作或仅一次发作的患者，其至CDI发生的时间比多次发作者缩短约2.6倍。此外，EDSS评估次数较多（HR 1.15）、基线EDSS评分较高（HR 1.29）也与CDI率增加相关。在MOGAD中，年轻年龄与较高CDI率相关（HR 0.96），EDSS评估次数较多（HR 1.25）和基线EDSS较高（HR 1.43）同样为CDI的相关因素。值得注意的是，在两种疾病中，EDSS评估次数与至CDI/CDW时间均无显著相关性，提示评估频率本身不影响结局检测的偏倚。对于CDW，MOGAD中既往发作次数较少与其较高CDW率相关（HR 0.73），但AQP4-IgG⁺ NMOSD中未发现此关联。

讨论与结论

能感觉到在AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中，尽管稀少，独立于发作的CDI和CDW确实发生。研究首次在大规模队列中报告了这两种疾病的CDI现象，挑战了AQP4-IgG⁺ NMOSD发作后残疾不可逆的传统观念。CDI的可能机制包括：发作后损伤的可逆性、潜在修复机制及中枢神经系统的储备能力。AQP4-IgG⁺ NMOSD中较少既往发作与较高CDI的关联表明，每次发作造成的神经元损伤累积降低了后续恢复的可能性，强调了早期积极预防发作的重要性。年龄较轻与CDI的关联与既往研究一致，即晚发性NMOSD患者不完全恢复率更高、发作相关恶化更频繁，提示老年患者需更严格的疾病控制。

CDW的比例在AQP4-IgG⁺ NMOSD中约为MOGAD的两倍，与既往研究中疾病修正治疗（DMT）临床试验中观察到的无发作EDSS恶化数据相符。方法学差异（如确认时间、单中心vs多中心设计、评估间隔等）可能导致不同研究间CDW比例的变异，因此研究建议采用校正后的年化率而非单纯比例进行比较。

EDSS评估次数和发作期持续时间等技术因素显著影响CDI和CDW的检出率，需在临床实践和研究设计中予以考虑。功能系统分析揭示了特定亚量表（锥体束、视觉、bowel and bladder、步行指数）对残疾动态的贡献，与NMOSD和MOGAD的典型临床表现一致。研究的局限性包括回顾性设计、CDI/CDW事件数量有限、EDSS评估时间非标准化、缺乏急性发作治疗信息、未能纳入MRI参数和生物标志物等。

研究结论指出：在AQP4-IgG⁺ NMOSD和MOGAD中，独立于发作的CDI和CDW虽罕见但确实存在。有效的发作预防不仅可减少发作相关残疾累积，还可能创造有利于功能改善的条件。老年患者中较低的CDI率凸显了在该人群中 stringent disease control 的重要性。未来研究需进一步探讨合并症、生物标志物等因素，以实现多模态疾病监测。