基于AI的多维度表型分析用于罕见神经遗传性疾病的变异分类

《Neurology Genetics》：AI-Driven Multidimensional Phenotyping for Variant Classification in Rare Neurogenetic Disorders

　　

人工智能辅助的表型分析能否不仅提升诊断准确性，还能助力神经系统罕见疾病中基因变异的分类？近年来，数字表型分析技术的进步带来了各种计算工具，可将临床特征转化为可量化的数据。基于深度学习的面部分析平台，如GestaltMatcher，能够分析面部形态，并计算个体患者与具有明确遗传定义的参考群体之间的相似度得分。¹

像“通过图像分析对外显子数据进行优先排序”这样的工具则进一步发展了这一方法，它整合了多种表型相似性指标，比如人类表型本体论所编码的临床特征、从图像中得出的面部表型得分以及外显子测序数据，从而依据多模态框架对候选变异进行排序。²

然而，这些系统都没有直接应用于美国医学遗传学和基因组学学院制定的变异解读标准中，表型证据仍然仅作为定性且通常是辅助性的（PP4）判断标准。³

在《神经病学与遗传学》杂志的这期文章中，Hsieh等人⁴探索了下一代表型分析技术除用于表型优先排序之外的创新应用方式，他们设定了量化的Gestalt评分阈值，这些阈值可直接对应ACMG框架中的不同PP4证据等级。

他们在一名患有神经发育障碍且携带ZEB2基因新发变异的患者身上应用了这一系统，该变异被临床诊断实验室判定为意义不明的变异。该患者的临床表现与Mowat-Wilson综合征相符，⁵而通过GestaltMatcher结合定量畸形加权分析后，便不再有对该诊断的疑问。

最终，他们实现了概念上的突破，即不仅描述了畸形表型，还对其进行了测量，并将其正式纳入变异分类流程之中。

正如作者所指出的，在那些现场可能缺乏专门的畸形学和临床遗传学专家的情况下，这样的流程能够有效补充临床评估。不过，从描述走向量化不可避免地会引发一个问题，尤其是在神经发育障碍领域：究竟哪些表型特征被纳入了测量范围，哪些又没有？

随着新技术的出现，它们不仅增加了信息量，还重新定义了哪些身体特征是可以被测量且具有临床意义的。⁶因此，这些参数的选择其实是一种临床决策，在人工智能驱动的表型分析中，基因组解读的准确性最终将取决于算法中所包含信息的深度和质量。

尽管人工智能可以自动化表型分析的某些环节，但它反而增加了对专业人才的需求，这些专家需要确定应该测量哪些指标以及如何为它们赋值，从而推动分析方式从以畸形表现为基础转向对大脑结构和功能的多维度表征。新的工具还将使临床遗传学家，包括畸形学专家，能够进行更详细的远程评估，从而扩大他们的服务范围。

结构化的数字数据——如神经影像、脑电图记录以及定量运动评估数据——已经在常规诊疗中得到应用。在MWS等疾病中，这些数据能够呈现出具有一定临床意义的独特模式，^7-9尽管目前它们在变异解读中的应用还较为有限，部分原因在于需要跨学科的专业知识。

虽然Hsieh等人⁴报告的具有鉴别意义的MRI结果并未被直接用于变异分类，但它们为将定量表型分析的应用范围从面部形态扩展到其他领域提供了可能。

由于表型只有经过数字化采集后才能获得统计权重，因此面临的挑战在于不能只关注最容易测量的特征，而应努力梳理并展现其复杂性。运动、认知和行为特征虽然更难以量化，但它们却是构成神经系统特征的重要方面，也为数字表型分析带来了新的挑战。我们该如何量化MWS患者所表现出的那种典型的“快乐气质”呢？¹⁰要将如此复杂的临床印象转化为算法可处理的格式，就需要新的多维度数据采集方法，这也是未来“数字化”下一代表型分析技术需要解决的一个问题。

从这个意义上说，Hsieh等人的研究⁴代表了将多模态表型数据纳入变异分类进程的第一步。不过，还需要更大规模的验证研究来确认这种框架是否能够有效地对更广泛的基因变异以及MWS和其他神经发育障碍患者所具有的各种临床和仪器检测特征进行分类。

我们已经能够以极高的精度解读和理解基因组序列；在遗传诊断领域，一个令人兴奋的新挑战则是让神经系统表型同样易于理解，同时又不丧失其复杂性。